血清cCK18对严重自发性脑出血患者早期死亡的预测价值

庞琪 曾怀文 曹彦荣 高潮 陈思强 潘玮

自发性脑出血（spontaneous cerebral hemorrhage，SCH）是指在无外伤情况下，多种原因引起的脑静脉、动脉及毛细血管自发性破裂所致的脑实质内出血，该病的致残率和致死率均较高，严重危害患者的生命健康[1]。随着社会快速发展以及人们生活水平的不断提高，SCH发病率呈逐年增长趋势，约75%的存活者存在不同程度的肢体瘫痪[2]，不仅降低患者的存活质量，又会增加其经济负担。因此，早期预测SCH病情严重程度，将有利于合理治疗方案的制定。研究表明，血清半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3、白细胞介素-18在新生儿缺血缺氧性脑病的发病过程中起到一定作用[3]，而半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶裂解细胞角蛋白-18（caspase-cleaved keratin-18，cCK18）作为细胞凋亡的标志物，可能在SCH发病及预后评估中起到一定的作用。为此，本文检测了不同严重程度SCH患者的血清cCK18水平，并与健康体检者比较，探讨血清cCK18对严重SCH患者早期死亡的预测价值。现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2017年12月至2018年12月本院收治的86例SCH患者为观察组，所有患者发病至接受治疗时间为（15.06±3.01）h，入院时美国国立卫生研究院卒中量表评分为（12.06±3.02）分；选取同期体检的30例健康体检者为对照组。SCH患者纳入标准：（1）符合第四届脑血管病会议修订的《各类脑血管病诊断要点》有关SCH的诊断标准[4]；（2）发作6h内经颅脑CT检查确诊为SCH；（3）脑出血量≤30ml且未接受手术治疗；（4）年龄＞18岁。排除标准：（1）存在严重的心、肝、肾等重要脏器功能障碍；（2）有卒中病史，使用过凝血药物、抗凝药物或激素类药物；（3）存在精神障碍疾病；（3）妊娠期或哺乳期女性；（4）健康体检者既往患过脑血管疾病。按照患者入院时格拉斯哥昏迷指数（GCS）评分，观察组又分为重度（3～8分）组38例、中度（9～12分）组21例、轻度（13～15分）组27例。重度组男22例，女16例；年龄（50.89±4.98）岁。中度组男13例，女 8例；年龄（50.98±5.01）岁。轻度组男 15 例，女 12 例；年龄（51.03±5.06）岁。对照组男 19例，女 11例；年龄（50.89±4.98）岁。4组对象性别、年龄比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审查通过（批准文号2018伦审论第025号），所有研究对象签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集所有研究对象性别、年龄、总胆固醇、甘油三酯等临床资料，记录SCH患者在治疗后90d内死亡情况。

1.2.2 血清cCK18检测 清晨空腹采集所有对象的静脉血，常规离心分离血浆，留存血清，置于-80℃低温处保存待用。采用酶联免疫吸附法，使用Bio-rad-550酶标仪（美国伯乐公司）检测血清cCK18水平，操作严格按照说明书进行。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件。计量资料用±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；两组比较采用两独立样本t检验。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。绘制ROC曲线，分析血清cCK18评估SCH病情严重程度及预测重度SCH患者早期死亡的效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组对象血清总胆固醇、甘油三酯及cCK18水平比较 4组对象总胆固醇、甘油三酯比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；SCH患者轻、中、重度组血清cCK18水平均明显高于对照组（均P＜0.05），且SCH不同严重程度患者组间两两比较，差异亦均有统计学意义（均 P＜0.05），见表 1。

表1 4组对象血清总胆固醇、甘油三酯及cCK18水平比较

2.2 血清cCK18评估SCH病情严重程度的效能 血清cCK18水平评估SCH病情严重程度的AUC为0.597，灵敏度为0.602，特异度为0.583，见图1。

图1 血清cCK18评估SCH病情严重程度的ROC曲线

2.3 重度患者存活组与死亡组血清cCK18水平比较 38例重度SCH患者在治疗后90d内死亡16例，存活22例。存活组血清 cCK18水平为（113.65±8.36）U/L，明显低于死亡组的（216.58±11.69）U/L，差异有统计学意义（t=31.692，P＜0.05）。

2.4 血清cCK18预测重度SCH患者早期死亡的效能 血清cCK18水平评估重度SCH患者早期死亡的AUC为0.921，灵敏度为0.812，特异度为0.836，见图2。

图2 血清cCK18预测重度SCH患者早期死亡的ROC曲线

3 讨论

SCH具有较高的死亡率及致残率。有数据显示脑出血患者5年死亡率约为44.6%[5]，并指出脑出血患者死亡风险与年龄增长密切相关。官念等[6]研究证实，脑出血患者发病后1、2、3年的生存率分别为65%、62%、60%，而即便幸存的脑出血患者也多留有残疾，这对患者及其家庭带来了沉重的负担。因此，如何早期快速评估SCH病情严重程度及预测早期死亡是临床研究的重点。

SCH患者存在不同程度的脑损伤，机体继发一系列代谢连锁反应，导致机体多器官功能损伤，而脑损伤时神经细胞膜被破坏，细胞内会释放大量因子进入细胞间隙，促进疾病发生、进展[7]。这些因子在血清中的表达水平可在一定程度上反映SCH病情严重程度及预后状况，如郭映辉等[8]报道了白细胞介素-18、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3等因子参与了新生儿缺血缺氧性脑病的病理过程，上述因子的水平与患儿病情严重程度及病程等密切相关，证实了脑出血发病与机体炎症反应、神经细胞凋亡相关因子有关。Lorente等[9]研究证实，严重败血症死亡患者血清cCK18水平明显高于存活患者，且血清cCK18水平＞391U/L是患者30d存活的危险因素（95%CI：1.449～4.983，P＜0.01），这证实了血清cCK18水平与严重败血症患者的早期死亡密切相关。cCK18由细胞角蛋白18（存在于大多数上皮细胞及实质细胞中的中间丝蛋白）被半胱天冬酶裂解，最终在细胞凋亡过程中释放入血液中。研究证实，cCK18在细胞凋亡中起明显的作用[10]，但目前尚未涉及cCK18与严重SCH患者早期死亡关系的研究。而本研究结果发现，SCH不同严重程度患者血清cCK18水平均明显高于对照组，且随着病情程度的加重而升高；进一步作ROC曲线分析，发现血清cCK18评估SCH病情严重程度的AUC高达0.597，证实血清cCK18对SCH病情严重程度有一定的预测价值。本研究还发现，存活组血清cCK18水平明显低于死亡组；进一步作ROC曲线分析，发现血清cCK18评估严重SCH患者早期死亡的AUC为0.921，证实血清cCK18对严重SCH患者早期死亡有较高的预测价值。笔者分析其血清cCK18与严重SCH的关系，认为cCK18可能参与了脑出血的病理生理过程，而脑细胞凋亡会导致患者出现多器官衰竭或死亡[11]，细胞凋亡主要通过3种不同途经发生，第一外源性死亡受体途经、内源性途经以及内质网或应激诱导途经，在死亡信号被转导时半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶级联导致细胞死亡，在此过程中半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶被激活，cCK18被裂解，cCK18被释放于血液中[12]。

综上所述，血清cCK18水平对严重SCH患者早期死亡具有较高的预测价值。