非索非那定联合羟氯喹治疗慢性自发性荨麻疹疗效观察

潘伦，刘官智，杨旭，罗模桂

（自贡市第四人民医院皮肤美容科，四川 自贡）

0 引言

慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria，CSU）是皮肤科的常见变态反应性疾病，临床上以无诱因反复出现风团、瘙痒，伴或不伴血管性水肿，病程持续或间歇发作超过6 周为特征[1]。本研究自2018 年6 月至2019 年6 月采用非索非那定联合羟氯喹治疗CSU 60 例，安全有效，结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 研究对象

2018 年6 月至2019 年6 月于自贡市第四人民医院门诊收治的60 例CSU 的患者，采用随机数字表法将患者分为治疗组（30 例），对照组（30 例）。纳入标准：①年龄18-60 岁，性别不限；②符合《中国荨麻疹诊疗指南（2018 版）》中慢性荨麻疹的诊断标准[1]；③能配合治疗，按时复诊或接受电话随访，并签署知情同意书。排除标准: ①非索非那定或羟氯喹以及衍生物过敏史；②有心、脑、肝、肾、眼、结缔组织疾病或其他慢性系统疾病；③6 周内使用大环内酯类抗生素、咪唑类抗真菌药等H2 受体拮抗剂，4 周内使用糖皮质激素、免疫抑制剂以及甘草酸苷相关制剂，2 周内使用其他抗组胺药；④妊娠及哺乳期妇女；⑤其他有明显原因的荨麻疹如药物、感染、物理、精神等因素引起的荨麻疹和遗传血管性水肿；⑥从事注意力高度集中的工作。

1.2 研究方法

药物：非索非那定片（商品名:宝乐佳，四川省旭晖制药有限公司生产，国药准字号H20070124），60mg 一片；硫酸羟氯喹片0.2g （商品名: 纷乐，上海上药中西药制药有限公司，国药准字号H19990263），0.1g 一片。治疗组予以非索非那定片 60mg 口服，2 次/d，硫酸羟氯喹片0.2g 口服，2 次/天；对照组单用非索非那定片60mg 口服，2 次/d。两组患者疗程均为8 周。

1.3 观察指标及疗效判定标准

采用荨麻疹活动评分（urticaria activity score UAS）、慢性荨麻疹患者生活质量评估问卷(chronic urticaria quality of life questionnaire，CU-Q2oL) 于 治疗前以及治疗后 14±1，28±1，56±1 天后随访评估患者病情以及生活质量，并记录不良事件并进行分析。UAS 记录瘙痒、风团数目、大小和持续时间，按临床症状轻重0～3 的4 级评分方法，各项指标的分值相加为总分。风团数目：0 分为小于10 小风团（直径小于3cm）/24 小时；1 分为 10-50 小风团（直径小于 3cm）或者小于10 大风团（直径大于3cm）/24 小时；2 分为多于50 小风团（直径小于3cm）或者10-50 大风团（直径大于3cm）/24 小时；3 分为几乎全身受累。瘙痒严重程度评分：0 分为无瘙痒；1 分为轻度瘙痒，但不引起烦躁或麻烦；2 分为中度瘙痒，有麻烦，但不影响正常生活或睡眠；3 分为重度瘙痒，明显影响日常活动或睡眠；将各项评分相加为UAS 评分。根据每例患者治疗前和治疗后的UAS 评分，按下列公式计算症状积分下降指数。症状积分下降指数（SSRI）=（治疗前评分-治疗后评分）/ 治疗前评分×100%。SSRI ≥90% 为治愈；60% ≤ SSRI＜90% 为显效；20% ≤ SSRI＜60% 为好转；SSRI 指数 ＜20% 为无效；有效率 = 治愈率 + 显效率。CU-Q2oL 是意大利学者专门为慢性荨麻疹患者设计的生活质量量表，有二十三个问题，划分为六个维度，包括瘙痒（2 个条目），肿胀（2 个条目），对日常生活的影响（6 个条目），睡眠问题（5 个条目），限制（3 个条目），对外观的影响（5 个条目）。各条目的答案由个选项（从“一点也不”到“非常多”）来描述不同维度受影响的得分情况。多项国外研究表明，CU-Q2oL 量表能很好地反映慢性荨麻疹对患者生活质量的影响[3-7]，2014 年张冲[8]等人的研究表明，中文版本的CU-Q2oL 能够在中国人群中广泛运用，评估疗效和进行临床研究，是一个评价慢性荨麻疹患者有效、可靠、敏感的工具。本研究主要以UAS 评分、有效率以及CU-Q2oL 评分三项指标作为评价指标。

1.4 安全性评价

于服药后对患者的症状体征进行评估，记录药物相关性不良事件并进行分析。治疗前后均进行血尿常规、肝肾功能、心电图、眼底等检查。

1.5 统计学处理

采用 SPSS 17. 0 统计学软件进行分析，计量资料采用t检验，计数资料采用 χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

治疗过程中患者均按照要求完成，无退出以及失访案例。本研究共完成治疗组30 例，其中男12 例，女 18 例，病 程 2 月 ～5 年，年 龄 18～58 岁，平均（38.4±8.24）岁；对照组 30 例，其中男 13 例，女 17例，病程 2 月 ～4 年，年龄 19～60 岁，平均（40.52±7.58）岁。两组患者的年龄、性别、病程比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组患者UAS 活动性评分比较

治疗第2、4 周后，治疗组和对照组UAS 评分均较治疗前下降，但组间无明显差异（P＞0.05）；治疗8周后，治疗组UAS 评分低于对照组，差异有统计学意义（t=2.27，P＜0.05），详见表 1。

表1 两组CSU 治疗前后UAS 症状积分比较

表1 两组CSU 治疗前后UAS 症状积分比较

注：治疗组与对照组均为30 例。

组别 治疗前 第2 周 第4 周 第8 周治疗组 4.21±1.12 2.20±1.17 1.20±1.11 1.05±1.01对照组 4.02±1.09 2.33±1.22 1.70±1.22 1.67±1.01 t 值 0.66 0.42 1.68 2.27 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组患者疗效比较

治疗 2、4、8 周后，2 组有效率见表 2，治疗组与对照组均无有效率差异（P＞0.05）。

表2 两组CSU 患者治疗后有效率比较（%）

2.4 CU-Q2oL 评分比较

治疗第 2、4、8 周后，治疗组与对照组 CU-Q2oL 均下降，其中治疗4 以及8 周后，治疗组CU-Q2oL 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组CSU 治疗前后CU-Q2oL 评分比较

表3 两组CSU 治疗前后CU-Q2oL 评分比较

注：治疗组与对照组均为30 例。

组别 治疗前 第2 周 第4 周 第8 周治疗组 33.51±12.90 22.71±11.52 18.77±9.37 17.29±9.77对照组 35.77±16.19 25.88±13.22 25.27±13.25 22.98±11.25 t 值 0.59 0.99 2.19 2.09 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.5 不良反应

两组治疗期间血常规、肝肾功以及眼底检查无明显变化，主要不良反应为嗜睡、口苦，均可不经治疗自行缓解。

3 讨论

荨麻疹是皮肤科极为常见的疾病，人群患病率高达20%，其中CSU 是最多见的类型之一，几乎占慢性荨麻疹的90%[9]，本病病因复杂，由致敏的肥大细胞释放组织胺、白三烯等为主的化学介质引起，但具体发病机制尚未阐明，目前主要认为与变态免疫反应相关，包括引起组胺释放功能的IgG 型抗体亚型、非免疫受体激动剂、炎症介质的释放、TH1/TH2 的失衡等因素[10]。该病治疗效果不尽如人意，可长期反复发作，严重影响患者生活质量，多项欧美以及国内荨麻疹指南均认为第二代非镇静抗组胺药是治疗CSU 的一线用药，症状不能控制可联合使用抗组胺药或剂量加倍，疗效仍欠佳时，则使用三线治疗，包括雷公藤多苷、环孢素、糖皮质激素等免疫抑制药物以及生物制剂、IVIG、血浆置换等方法。但抗组药物联用或加倍可能加强药物嗜睡、心脏毒性等作用，免疫抑制类药物存在肝肾功能、生殖、血液系统等方面的副作用，生物制剂、IVIG、血浆置换昂贵的费用都使其有一定局限性，因此医生和患者都希望找到临床疗效更好、起效更快、安全性良好、更经济的理想治疗措施。

羟氯喹 ( hydmxychlomquine，HCQ) 为 4- 氨基喹酮类的抗疟药，最初用于治疗风湿性疾病、光线性疾病[11]，深入研究发现能够抑制抗原肽-MHC 蛋白复合物形成、抑制T 淋巴细胞活性、抑制磷脂酸酶A2、减少肥大细胞释放组胺，减少IL-2、IL-1、IL-6 等多种细胞因子释放，从而具有免疫抑制、抗炎、抗增生、日光保护等作用[12]，且价格便宜，副作用少见，在皮肤病领域的应用范围逐渐扩大，尤其在联合用药上前景广阔，已有研究认为羟基氯喹是治疗CSU 一种有前途的方法[13]，但目前在国际上仅见少量研究，国内未见报道。

本研究采用非索非那定联用羟氯喹联合治疗CSU，治疗第 2、4 以及 8 周后 UAS 评分均较前下降，第8 周后治疗组UAS 评分较对照组下降明显（P＜0.05）；第 2、4、8 周 后 两 组 患 者 CU-Q2oL 评 分 较 前 降 低，其中第4、8 周后治疗组CU-Q2oL 评分低于对照组（P＜0.05）；第 2、4、8 周后治疗组有效率均较对照组高，但无统计学意义（P＞0.05），结果说明非索非那定联用羟氯喹治疗CSU 相较于单独使用非索非那定能更明显改善CSU 患者症状，显著地提高生活质量，但起效相对较慢，在有效率上无明显优势，这与Reeve[14]等人研究结论类似，该研究认为羟氯喹对慢性荨麻疹有一定治疗作用，更好改善CSU 患者的生活质量的。羟氯喹最严重不良反应为眼部损害，本研究过程中眼底检查均未见异常，部分国外眼科专家认为，常规剂量的羟氯喹发生眼部并发症罕见，甚至建议不再需要常规筛查羟氯喹视网膜毒性的证据[15,16]，而研究中血常规、肝肾功治疗前后无明显变化，主要不良反应为嗜睡、口苦，均可不经治疗自行缓解。羟氯喹治疗CSU 副作用小，疗效确切，可作为联合治疗CSU 药物。

本文样本例数相对较少，待进一步扩大样本量，并增加其他抗组胺药物、免疫抑制药物对照组，以及更长时间对照研究，以明确羟氯喹治疗CSU 的疗效及优势。