初诊肝癌破裂出血患者的治疗策略及分析

张 楚，周 春，祖庆泉，王 斌，刘兴龙，周春高，施海彬，刘 圣

肝癌自发破裂出血是一种不常见但致命的并发症，早期病死率高达 34%～71%［1-3］。 而且后期疾病复发和进展迅速，因此有必要采取积极有效的治疗策略，尽量改善患者预后。 目前针对肝癌破裂出血的各种治疗方法已经在临床得到广泛实施，主要包括保守治疗、肝动脉栓塞（TAE）或肝动脉化疗栓塞（TACE）、外科止血以及急诊或分步肝切除术［3-4］。尽管急诊肝切除术能通过一次手术治疗同时达到止血及切除肿瘤的目标，但是急诊外科切除指征严格，仅限于少数的患者（12.5%～31%），而且术后的并发症发生率及早期病死率相对较高［1，5］。而目前临床上对于大部分初诊不可切除（或高危切除风险）的肝癌患者，治疗方式的选择仍存在较大争议。 有研究表明，急诊TAE 止血联合二期肝部分术，能明显减低这类患者的手术并发症及病死率，但是其远期预后还有待进一步证实［6-7］。

本文回顾性分析我院107 例初诊的肝癌破裂出血患者的临床资料，探讨治疗策略的选择，并分析影响患者长期预后的相关因素。

1 材料与方法

1.1 病例选择

本研究包括2012年1月至2016年12月在我院治疗的所有肝癌破裂出血患者。 肝癌破裂出血的诊断主要结合临床表现（突发剧烈腹痛、休克等），影像学检查（包括 B 超、CT 及 DSA 等），血清学检查（AFP 水平等）或诊断性腹穿证实不凝血［8］。 其纳入

标准为：①初诊肝癌自发破裂出血患者；②采用包括保守治疗、外科止血及TAE 作为初始治疗手段。 排除标准为：①既往接受治疗的复发性肿瘤患者；②临床资料不完整；③接受急诊肝切除或拒绝急诊肝切除但有手术切除指征的初诊患者。 急诊肝切除的指征为：①血流动力学稳定；②肝功能Child-Pugh 评分A 级或 B 级；③患者 ECOG 体能评分≤2 分；④肝内单发肿瘤或2～3 个肿瘤，但最大肿瘤直径≤3 cm；⑤无门静脉癌栓或肝外转移。 最终，107 例初诊不可切除肝癌破裂出血患者纳入研究和分析。

1.2 方法

1.2.1 治疗策略 在肿瘤破裂出血的急性期，根据肝功能情况、肿瘤负荷、临床一般状况及患者或家属治疗意愿，初诊采用包括保守治疗、外科止血及TAE 等治疗手段。 保守治疗包括保肝、纠正凝血障碍、积极补液和输血等。 外科止血包括肝动脉结扎及肝周纱布填塞等。TAE 治疗主要包括两种栓塞治疗手段［8］，即碘油联合明胶海绵栓塞治疗或单纯PVA 颗粒（300～500 μm，COOK 公司，美国）栓塞治疗（图1）。在急性期，部分初诊行保守治疗或外科止血患者联合了TAE/TACE 治疗。 在随访期间，每月监测患者血清AFP 水平，6～8 周行增强CT 或MR扫描，评估肿瘤残留、复发和转移情况。 对于肿瘤残留或复发患者，建议患者再次入院接受治疗，包括二期肝部分切除术、介入栓塞及保守治疗（包括口服索拉菲尼等分子靶向药）等。

图1 肝癌破裂出血栓塞治疗图像

1.2.2 变量分析 在本研究中，采用Child-Pugh 评分系统评估患者肝功能状态。 肝癌分期参照日本肝癌学组（LCSGJ）制定的 TNM 分期系统［9］，其中 T 分期根据3 个标准：①单发肿瘤；②肿瘤直径＜2 cm；③无血管或胆管侵犯。 定义T1 期为所有这3 个标准都满足；定义T2 期为这3 个标准中的2 项得到满足；定义T3 期为这3 个标准中的1 项满足；定义T4 期在为3 个标准均不满足。但当肝癌伴随破裂出血时，无论这3 个标准是否满足，均定义为T4 期。本研究为了比较破裂出血前肿瘤的分期状态对患者生存期的影响，采用了改良 LCSGJ 分期［10］（剔除了破裂出血本身对肿瘤T 分期的影响）。 结合既往文献及临床经验，最终本研究筛选出13 项可能影响肝癌破裂出血患者生存期的变量，包括患者的一般情况（性别、年龄、乙肝表面抗原及初诊休克状态）、肿瘤进展情况（肿瘤破裂位置、肿瘤数目、肿瘤直径、改良LCSGJ 分期、血清AFP 水平）、肝功能状态（肝硬化、 血清丙氨酸转氨酶水平、Child-Pugh 分级）和治疗方式。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS 统计软件（20.0 版本）进行统计分析。 计数资料以百分数表示，组间比较采用χ2检验或 Fisher 确切概率法。 患者生存期为初诊肝癌破裂出血时间至死亡时间或末次随访时间。采用 Kaplan-Meier 法计算 6 个月、1年、2年和 3年的生存率，采用Log-Rank 检验行差异显著性检验。将Log-Rank 检验有统计学差异的变量纳入多因素Cox 回归模型（Forward：LR 法）进行分析。 检验水准P=0.05。

2 结果

2.1 患者基线资料

107 例的破裂出血肝癌患者中，男92 例，女15例，平均年龄（56.0±13.4）岁。 其中 90 例（84.1%）患者合并乙肝病毒感染，74 例（69.2%）伴有肝硬化。 依据肝功能 Child-Pugh 分级，A 级患者 49 例（45.8%），B级 46 例（43.0%），C 级 12 例（11.2%）。 在所有患者中，32 例（29.9%）初诊合并有低血容量性休克。 根据术前影像学评估，41 例（38.3%）肿瘤直径超过10 cm。依据改良 LCSGJ 分期，Ⅱ期患者 45 例（42.1%），Ⅲ期 36 例（33.6%），Ⅳ期 26 例（24.3%）。 其他临床资料见表1。

表1 不同治疗方式的肝癌破裂出血患者基线资料比较

2.2 治疗方式

107 例患者，初诊选择保守治疗的患者24 例，其中短期内再次行TAE/TACE 治疗的患者有5 例（纳入TAE/TACE 治疗组）；初诊选择外科止血治疗的患者17 例，其中短期内再次行TAE/TACE 治疗的患者有7 例（纳入TAE/TACE 治疗组），择期行肝部分切除患者有2 例（纳入分步肝切除治疗组）；初诊选择TAE 治疗患者66 例，其中择期行肝部分切除患者有11 例（纳入分步肝切除治疗组）。 最终，107 例患者中单纯保守治疗组患者19 例，单独外科止血组 8 例，TAE/TACE 治疗组 67 例，分步肝切除组13 例（图2）。 接受4 组不同治疗方式的患者，组间在年龄、肝硬化、血清AFP 水平、Child-Pugh 评分及改良LCSGJ 分期的构成比例上具有统计学差异（P＜0.05）。

2.3 中位生存期

107 例患者的中位生存期为 135 d，6 个月、1年、2年和 3年的累积生存率分别为 44%、32%、19%和16%。 其中，保守治疗、外科止血、TAE/TACE治疗和分步肝切除患者的中位生存期分别为20、66、178 和 1 170 d。

2.4 预后因素

单因素分析结果显示：年龄（P=0.032）、肿瘤数目（P=0.002）、肿瘤直径（P=0.003）、改良 LCSGJ 分期（P＜0.001）、AFP 水平（P=0.001）、Child-Pugh 分级（P＜0.001）及治疗方式（P＜0.001）与患者预后相关（表 2）。 多因素 Cox 回归分析（表 3）显示：较大的肿瘤直径（P=0.020），较差的 Child-Pugh 评分（P=0.018）及较晚的改良LCSGJ 分期（P＜0.001）为患者预后的独立危险因素（图3），而分步肝切除（P＜0.001）为患者预后的独立保护因素（图4）。

图2 107 例肝癌自发破裂出血患者治疗的流程图

图3 107 例肝癌自发破裂出血患者依据改良LCSGJ 分期而作的生存曲线

图4 107 例肝癌自发破裂出血患者依据治疗方式而作的生存曲线

3 讨论

肝癌破裂出血的临床发生率较低，但病死率高，患者远期预后较差。 限于病例数较少，目前治疗方式的选择尚未达成共识。 本研究表明，即使是初诊肝癌出血患者，急诊止血联合分步肝切除术，能明显改善患者的预后，是患者长期生存期的独立保护因素。 同时，肝功能Child-Pugh 评分，肿瘤直径及改良LCSGJ 分期也是患者长期生存期的重要影响因素。

根据日本的LCSGJ 分期［10］，自发性肿瘤破裂将肿瘤T 分期增加到T4 期；也就是说，所有破裂肝癌都应划分到TNM 分期中的Ⅳ期（即使是小而单一的肿瘤）。 然而我们的研究发现，并不是所有肝癌破裂出血患者的预后都较差。 既往Aoki 等［2］也提出，肿瘤破裂出血因素会影响肝癌患者的预后，但它的影响不足以抵消其他所有肿瘤因素的影响（例如肿瘤数目和肿瘤大小），研究结果显示，虽然破裂出血对肝癌患者的基线生存曲线上有额外的负影响，但该影响相当于将TNM 肿瘤分期向前推进了0.5～2 个级别，并不能将所有破裂出血肝癌划归于Ⅳ期。 所以，本研究中使用了改良LCSGJ 分期进行分析。单因素统计结果显示，肝癌破裂患者中符合改良LCSGJ Ⅱ期标准的患者生存曲线（中位生存期：443 d）要明显优于Ⅲ期（中位生存期：96 d）和Ⅳ期（中位生存期：28 d）。 多因素分析同样表明，改良 LCSGJ 分期（排除肿瘤破裂出血因素）是患者生存期的独立预后因素。本研究结果也再次证实改良LCSGJ 分期对于肝癌、尤其是破裂性肝癌更加具有实用价值。

与本中心既往研究结果相仿［11］，本研究也显示肿瘤相关因素（肿瘤直径）及患者相关因素（Child-Pugh 评分）是肝癌破裂出血患者长期生存的重要预后因素。 此外，本研究107 例患者中，保守治疗、外科止血、TAE/TACE 治疗和分步肝切除的中位生存期分别为 20、66、178 和 1170 d（P＜0．001）。 尽管相较于其他治疗方式，分步肝切除的患者，在肿瘤分期及肝功能评分等方面相对较好，生存期相对较长。 但在进一步的Cox 多因素分析显示治疗方式的选择也是影响患者生存期的独立预后因素。 早期积极的止血治疗（主要是TAE 治疗），能促进初诊不可切除肝癌破裂出血患者快速稳定的止血，肝功能的损伤轻、恢复快，也能进一步细致评估肿瘤进展程度。 在随访过程中，对于合适的患者，积极联合分步肝切除术，手术风险相对较小，能显著延长患者的生存期，甚至有治愈的可能［6-7，12］。 而对于无二期肝切除可能的患者，TAE/TACE 治疗，作为姑息性的肿瘤治疗方式，较单纯保守治疗（包括口服分子靶向药）及外科止血治疗，也能明显延长患者的生存期［11，13］。

表2 影响破裂出血肝癌患者生存期的单因素分析（Kaplan-Meier 法） n（%）

表3 影响破裂出血肝癌患者生存期的多因素Cox 回归分析（Forward：LR 法）

本研究共筛选了13 项可能影响肝癌破裂出血患者生存期的变量进行分析，其中血清AFP 水平作为一种肿瘤标志物，常用于肝癌的临床诊断。 目前用于预测肝癌患者预后的 CLIP 评分法（1998）、French 评分法（1999）和 CUPI 评分法（2002）均纳入了血清AFP 水平［14-16］，提示其也是预测患者临床预后的一项重要指标。 而本研究中，单因素分析显示低血清AFP 水平患者的生存预后（中位生存期：312 d）明显优于高血清AFP 水平的患者（中位生存期：96 d），但在多因素分析显示，血清AFP 水平并不是患者预后的独立预后因素。 在未来的研究中，我们希冀通过扩大样本量，进一步探究血清AFP 水平对肝癌破裂出血患者预后的确切影响。

本研究也有不足之处。 首先，这是一项单中心回顾性研究，回顾性研究的缺陷不能完全避免。 其次，虽然多因素回归分析有助于减少结果的偏差，但是本研究中治疗方式的选择存在偏倚可能会对结果产生一定的影响。