加味川芎平喘合剂治疗痰瘀阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺动脉高压临床观察※

范春香 陈宝瑾 陈斌宾 都乐亦

(上海市浦东新区浦南医院中医科，上海 200125)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)在全球范围内发病率及病死率均日趋增高，全世界死因排名第4名[1]。COPD导致死亡的原因与肺动脉高压关系密切。因此，肺动脉高压早期进行有效干预，将直接影响患者病情进展及预后，并在纠正患者右心功能同时改善生活质量。有报道指出，COPD血管增生和重构等伴随着肺动脉高压发生的进程，而Rho关联含卷曲螺旋蛋白激酶1(ROCK1)在此过程中可能发挥重要作用[2]。2014-10—2016-01，我们应用加味川芎平喘合剂治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)合并肺动脉高压40例，并与西医常规治疗40例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[3]中AECOPD的诊断标准，肺功能分级[3]为Ⅱ～Ⅲ级；肺动脉高压诊断参照《肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识》[4]。中医诊断参照《中医内科学》[5]中肺胀的诊断标准，辨证为痰瘀阻肺型[6]：咳嗽，气促，气急，紫绀，痰多或痰中带血，胸闷或胸痛，舌淡紫或紫黯，或有瘀斑，苔腻，脉弦涩或弦滑。

1.1.2 纳入标准 符合以上中医、西医诊断标准及辨证标准；年龄40～80岁；男女不限；未参加其他临床试验；本研究经上海市浦东新区公利医院医学伦理委员会审批通过，患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 COPD稳定期患者；原发性肺动脉高压或COPD以外疾病所致的各种继发性肺动脉高压患者；限制性疾病如肺癌、脊柱和胸廓病变、肺血管病变等导致的COPD引发肺动脉高压者；伴严重心、肝、肾等原发性基础疾病者；妊娠期或哺乳期妇女。

1.2 一般资料 全部80例均为上海市浦东新区公利医院呼吸科(47例)、中医科(33例)住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组40例，男30例，女10例；年龄40～80岁，平均(69.78±8.45)岁；病程3～42年，平均(25.93±5.88)年；急性期病程2～8 d，平均(4.58±1.41) d。对照组40例，男26例，女14例；年龄40～80岁，平均(69.18±8.22)岁；病程2～41年，平均(24.45±7.49)年；急性期病程2～8 d，平均(4.78±1.73)d。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医常规治疗。持续低流量吸氧2～3 L/min。注射用头孢他啶(昆明积大制药股份有限公司，国药准字H53020507)2.0 g，加入0.9%氯化钠注射液100 mL中，每日2次静脉滴注；左氧氟沙星氯化钠注射液[第一三共制药(北京)有限公司，国药准字H20103722]100 mL，每日2次静脉滴注；多索茶碱葡萄糖注射液(山东齐都药业有限公司，国药准字H20030619)0.3 g，每日1次静脉滴注；注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(Pfizer Manufacturing Belgium NV，注册证号H20170197)40 mg，每日1次静脉滴注，治疗3 d后改为甲泼尼龙片(Pfizer Italia Srl，注册证号H20150245)8 mg，每日2次，口服3 d，再减量至8 mg，每日1次，口服3 d；盐酸氨溴索注射液(上海勃林格殷格翰药业有限公司，国药准字J20140032)90 mg，加入0.9%氯化钠注射液20 mL，每日2次静脉推注。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上应用加味川芎平喘合剂。药物组成：川芎12 g，赤芍18 g，白芍18 g，当归9 g，丹参9 g，黄荆子9 g，胡颓子叶18 g，细辛5 g，辛夷5 g，水蛭6 g，桃仁12 g，生甘草6 g。由上海市浦东新区公利医院中药房代煎，日1剂，取汁400 mL，分2袋，每日早、晚饭后各服1袋。

1.3.3 疗程 2组均治疗14 d。

1.4 观察指标及方法 ①依据中医量化分级标准[5]制订中医证候评分表，观察2组治疗前后中医证候评分，包括咳嗽、咯痰、喘息、胸闷、气短、乏力、紫绀，按无、轻、中、重程度分别记0、1、2、3分。②应用四维彩色多普勒超声诊断仪[iU22型，美国通用电气(GE)公司]检测2组治疗前后肺动脉压(1 mmHg≈0.133 kPa)。③抽取患者空腹肘静脉血8～10 mL，充分摇匀后常温放置约1 h，离心分离血清，置-80 ℃冰箱保存备用。应用全自动酶标分析仪(Multiskan MK3型，芬兰ThermoElectron Corporation公司)，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定ROCK1，试剂盒购自舜冉(上海)生物科技有限公司。

1.5 疗效标准 临床控制：症状、体征消失或基本消失，中医证候评分降低≥95%；显效：症状、体征明显改善，70%≤中医证候评分降低<95%；有效：症状、体征好转，30%≤中医证候评分降低<70%；无效：症状、体征无改善或加重，中医证候评分降低<30%[5]。以临床控制+显效+有效统计总有效。

2 结 果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

与对照组比较，*P>0.05

由表1可见，2组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，2组疗效相当。

2.2 2组治疗前后中医证候评分比较 见表2。

表2 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表2可见，治疗后2组各项中医证候评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后肺动脉压、血清ROCK1水平比较 见表3。

治疗组(n=40)治疗前治疗后对照组(n=40)治疗前治疗后肺动脉压(mmHg)49.43±8.4041.48±7.93∗△49.55±8.4846.63±10.11∗ROCK1(pmol/L)39.72±8.6024.88±6.17∗△40.02±9.4730.00±8.54∗

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表3可见，2组治疗后肺动脉压、血清ROCK1水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

3 讨 论

COPD发病率逐年升高，死亡原因与合并肺动脉高压关系密切。肺动脉高压主要特征为肺血管阻力增加和肺血管压力持续升高，最终结局是右心功能衰竭和过早死亡[7]。已有大量研究认为，AECOPD患者往往都合并肺动脉高压[8]，肺动脉高压的发生可致患者病死率增加[9]，其5年生存率大约为10%[10]，且为影响预后的独立危险因素，使患者运动耐力下降，生活质量降低。AECOPD所致肺动脉高压，是在长期慢性持续缺氧及炎症等多因素共同作用下发生的，其发病过程有多种机制参与，目前尚不完全清楚。

中医学认为，AECOPD及相关肺动脉高压属肺胀范畴，多为本虚标实之证。肺脏本虚，日久累及脾、肾、心等脏共同亏虚为其本虚；若遇外邪引动宿疾，则致病情急性加重，以标实为主，痰浊、瘀血为主要病理因素，且两者互为因果，互相转化，既是病理产物，又是致病因素，因此痰瘀阻肺是AECOPD的基本病机。川芎平喘合剂由上海市名中医、上海中医药大学附属龙华医院肺病科邵长荣教授开发研制，加味川芎平喘合剂由川芎平喘合剂加水蛭、桃仁而成，全方针对痰瘀互结病机，治则以祛痰、活血为主。方中川芎性温味辛，入肝、胆、心经，为君药，历来有“血中之气药”之称，在活血同时又可行气，《本草汇言》云“川芎，上行头目，下调经水，中开郁结，血中气药也”。赤芍、丹参、当归、白芍为臣药，活血化瘀，使瘀去新生，以助君药之功。辛夷、细辛温肺化饮，胡颓子叶、黄荆子祛痰止咳平喘，同为佐药。甘草调和诸药，为使。全方共奏活血祛痰平喘之功，标本同治。另入水蛭、桃仁，水蛭味苦、咸，性平，入肝经，有破血逐瘀、通经消癥之功，其始载于《神农本草经》“主逐恶血、瘀血、月闭，破血癥积聚，无子，利水道”；桃仁活血祛瘀，润肠通便，止咳平喘。全方在祛痰止咳平喘基础上，更侧重活血化瘀。

近年来，对ROCK信号通路认识不断深入，为AECOPD合并肺动脉高压研究提供了新思路和切入点。ROCK1为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员之一，作为Rho下游靶效应分子，其功能可在多种炎症介质和细胞因子受体后耦联机制的活化下激活。有研究表明，缺氧可引起Rho/ROCK信号通路活化[11]，而活化的ROCK可发生一系列活动[12]，同时ROCK还可通过影响内皮素、血管内皮生长因子(VEGF)等表达，加重血管功能紊乱，最终导致血管平滑肌增生、肥厚[13]，从而导致肺动脉高压发生。Rho/ROCK信号传导通路可通过介导细胞的多种功能参与肺动脉高压的发生、发展过程。因此，ROCK可能成为治疗AECOPD合并肺动脉高压的新靶点。本研究结果表明，2组治疗后ROCK1水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。提示加味川芎平喘合剂发挥作用的机制可能与降低患者ROCK1水平、改善血管内皮收缩与重构功能有关。

目前，右心导管检查仍是肺功脉高压最确切的诊断标准，但检查费用较贵且为有创性，不能避免发生并发症，故常规筛查肺动脉高压有一定难度。超声心动图是筛查肺动脉高压最重要的无创性检查方法[14]，具有无创、便捷、可重复性较好的特点。超声心动图拟诊肺动脉高压的标准为≥40 mmHg[15]，患者运动时肺动脉平均压>30 mmHg亦可诊断。本研究结果显示，2组治疗后肺动脉压均下降(P<0.05)，且治疗组下降更明显(P<0.05)。可见加味川芎平喘合剂联合西医常规治疗降低肺动脉压疗效优于单纯西医常规治疗，在改善预后、延缓病情进程及提高患者生活质量方面有一定优势。同时发现，2组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，2组短期疗效相当，但在降低患者中医证候评分方面治疗组优于对照组(P<0.05)，提示加味川芎平喘合剂对改善AECOPD患者中医症状更有优势。

综上所述，加味川芎平喘合剂治疗痰瘀阻肺型AECOPD合并肺动脉高压，可改善患者中医证候，降低肺动脉压，其机制可能与降低血清ROCK1水平、改善血管内皮收缩及重构功能有关。