免疫治疗提升黑色素瘤患者的生存率

编译 希区客

现在，许多黑色素瘤的治疗开始应用免疫检查点抑制剂而非大型手术

转移性皮肤癌患者因一项革命性治疗技术获得新生之希望。

20年前，当吉德·沃尔乔克（Jedd Wolchok）开始钻研黑色素瘤时，该疾病的晚期患者的预期平均剩余寿命为6～7个月。而现在，他的候诊室里挤满了回来进行第三或第四年随访的人们。这些人与新患者分享自己抗癌重生的故事，但此类故事其实在十年前还是很少的。

医学肿瘤学家沃尔乔克是帕克癌症免疫疗法研究所的所长。他说道：“这种改变会让你感觉自己的工作对人类有意义。”

转化治疗

黑色素瘤的生存率发生此种转变要归功于检查点抑制剂的研制。这类药物（其第一种于九年前获批）属于癌症免疫疗法的一种类型，可以刺激人体，使其产生对癌细胞的免疫反应。虽然不算首开免疫疗法之先河，但检查点抑制剂迄今为止称得上最成功的一种免疫疗法——尤其是在黑色素瘤的治疗中。它们还在肺癌与泌尿道癌症的治疗方面表现出色。

2010—2019年几大资助机构的癌症研究拨款总额

伦敦皇家马斯登医院的肿瘤学家詹姆斯·拉金（James Larkin）说：“黑色素瘤对检查点抑制剂的反应最敏感，治疗效果最好。”但没人知道为什么。当然还需要指出，也有部分患者对其完全无反应，其中缘由也尚不明朗。

检查点抑制剂的工作原理是防止肿瘤细胞的劫持行为，从而激活为消除肿瘤细胞而产生的细胞免疫应答。此机制于20世纪90年代后期被揭开，当时美国和日本的两组研究人员发现，细胞表面受体与蛋白质之间的一系列相互作用会导致免疫T细胞死亡。

T细胞专门对付癌细胞和其他受病原体感染的细胞。T细胞的表面有一个被称为PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）的受体——作为免疫系统的众多检查点之一，它会在被激活后触发T细胞的破裂，以此帮助机体避免过度免疫反应。

与PD-1受体结合的蛋白质为PD-L1（PD配体1）。许多癌症都会使得人体产生PD-L1，然后被肿瘤利用以劫持检查点并与PD-1结合。最后的结果便是T细胞不会再对癌细胞产生免疫反应了。

不过科学家表示，如果能抑制住这个被肿瘤劫持了的检查点，T细胞还是能够再次释放针对肿瘤的免疫反应。

出色表现

第一种检查点抑制剂药物伊匹单抗（ipilimumab）于2011年3月获得了美国食品药品管理局（FDA）的批准，用于治疗已扩散或无法通过手术治疗的黑色素瘤。与黑色素瘤疫苗（一种正在试用的新疗法）相比，伊匹单抗显著提高了患者生存率。拉金说，尽管它只对1/5的患者起作用，但只要起作用，就是大作用，患者很受益。

2014年9月，派姆单抗（pembrolizumab）新星闪耀；仅仅三个月之后，纳武单抗（nivolumab）又奔跃而出。所有这些正在发光发热或更新迭代的检查点抑制剂已经全面开启了自己的时代——当然，它们对于很多患者来说有些昂贵，尤其是在那些没有公共卫生保健计划的国家；静脉检查点抑制剂疗法的一个疗程持续一年，可能要花费患者15万～25万美元。

研究者发现将两种不同的检查点抑制剂组合使用最有可能获得好的疗效。拉金和乔尔沃克参与了一项名为CheckMate 067的研究，该研究于2013年7月开始，针对945例未经治疗的晚期黑色素瘤患者，其中一组参试单独使用伊匹单抗或纳武单抗，另一组则为联合使用伊匹单抗和纳武单抗。

拉金说：“这是一项双盲试验，研究者也不知道患者将接受哪种治疗。令人惊讶的是，有些患者的严重症状非常迅速地获得改善，这是我们之前从未见到过的。”

不同地区人群的黑色素瘤发病率及死亡率

这种组合相当成功。如果我们翻翻2019年底发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的一篇论文，就会发现：那一批接受组合疗法的患者，5年后的生存率为52%，单独使用纳武单抗的患者有44%活了下来，而单独使用伊匹单抗的人里头则仅26%依然幸存。此前已提到，最开始接受此种新疗法试验的人均为情况极度糟糕的患者，要么是手术已无补于事，要么是癌细胞已经扩散，但鉴于新试验结果是如此令人惊喜，人们会思考：为什么不在疾病早期就使用它呢？

肿瘤学家格兰特·麦克阿瑟（Grant McArthur）是墨尔本彼得·麦卡勒姆癌症中心分子肿瘤实验室的负责人。他表示，检查点抑制剂已带来了黑色素瘤治疗的范式转变：“很多黑色素瘤患者都经历过大量复杂的手术，但现在他们可以从免疫检查点抑制剂下手，用免疫疗法替代手术或许是一个疯狂却又靠谱的方向。”

不过我们仍任需警惕，检查点抑制剂具有一些严重的潜在副作用，其中很多是由过度活跃的免疫反应引起的，它们可能导致肠、肺、心脏、皮肤和其他器官产生炎症；另外，大约一半的晚期患者对检查点抑制剂的反应不明显，甚至根本没有反应。

在CheckMate 067研究中，接受了组合疗法的患者中有48%还是在五年内离世了，目前我们除了沮丧，给不出一个清晰的解释。不过有这样一种声音：从检查点抑制剂中受益最大的患者似乎是那些治疗一开始，免疫系统就处于战斗模式的人。

麦克阿瑟说道：“最有力的证据来自病理学研究，已经有研究观察到T细胞在肿瘤细胞中干活，也是为什么研究人员看到的肿瘤细胞对T细胞有反应。检查点抑制剂使原本就存在的免疫反应变得更有效。”

还有证据表明，由错配修复缺陷这种特殊遗传问题导致的癌症，无论其本身类型如何，实际上可能会对检查点抑制剂有更明显的反应。

肿瘤的突变负担——即个体癌症基因组中存在的基因突变数量——似乎也是检查点抑制剂起作用的一大原因。正如暴露于香烟烟雾会导致引发肺癌的突变，暴露于紫外线辐射也会导致一系列可能诱发皮肤癌的突变。而这类突变越多，检查点抑制剂发挥效用的可能性往往越大。

沃尔乔克说：“某种肿瘤的突变越多，其异常出现的蛋白质也就越多，这使它们看起来与（自己曾经也是的）正常细胞不同。”

资料来源 Nature