Sflt-1/PlGF联合超声评估子痫前期及妊娠结局的临床价值

杨建享，闫景彬

(温州市中西医结合医院超声科，浙江 温州 325000)

子痫前期是妊娠特有的疾病之一，一般发生于妊娠20周以后，以血压升高和蛋白尿为临床特征，其发病率约为5%～20%[1]。子痫前期发病机制复杂，目前尚未完全阐明，防治手段亦缺乏有效性，因此寻找预测子痫前期的生物标记物是防治该病的关键。胎盘生长因子(placental growth factor，PlGF)是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)家族中的一员，对滋养层细胞和血管内皮细胞(vascular endothelial cell，VEC)功能具有独特的调节作用[2]。可溶性fms样酪氨酸激酶1(soluble fms like tyrosine kinase 1，Sflt-1)是一种具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，能够抑制VEGF、PlGF活性，加速血管内皮损伤，抑制血管新生[3]。多普勒超声可监测子宫动脉血供变化，反映子宫-胎盘间血液循环情况，是临床筛查子痫前期的重要方法之一[4]。既往研究显示外周血Sflt-1、PlGF水平检测及多普勒超声检查对子痫前期有一定评估价值，但其联合应用于评估子痫前期的报道较少[5]。本研究就Sflt-1/PlGF联合超声评估子痫前期及妊娠结局的临床价值进行了探讨，期望为临床防治子痫前期提供理论支持，现将研究结果报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

经我院伦理委员会审批，前瞻性选择2018年12月至2019年12月于温州市中西医结合医院收治的子痫前期孕妇96例为病例组，同期选择在该院建档产检的正常孕妇125例为对照组。纳入标准：①病例组符合《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》中子痫前期诊断标准[1]；②单胎妊娠；③入院资料详细；④凝血功能正常；⑤无精神系统疾病；⑥所有研究对象对此次研究的利弊充分知情，并自愿签署知情同意书。排除标准：①合并糖尿病、慢性高血压、自身免疫性疾病、感染性疾病、传染性疾病、恶性肿瘤、过敏性疾病；②心、肝、肾、肺、脑等重要脏器功能不全；③羊水过少、胎盘异常、胎儿结构畸形、胎儿染色体异常；④依从性差，不能配合完成本研究；⑤子宫先天性发育畸形。最终纳入情况为：①对照组：年龄23～38岁，平均年龄(29.50±3.28)岁；孕周22～35周，平均孕周(27.63±2.15)周。②病例组：年龄22～38岁，平均年龄(28.37±3.17)岁；孕周21～36周，平均孕周(27.82±2.22)周。两组年龄、孕周等一般资料无显著差异(P>0.05)。

1.2研究方法

所有研究对象入院后记录其临床资料，包括年龄、孕周等，采集两组孕妇清晨空腹外周静脉血2mL，采用北京北加美因生物技术有限公司的XL90超速低温离心机，3 000r/min离心10min，分离血清，采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)检测血清Sflt-1、PlGF水平，仪器为上海研卉生物科技有限公司的AUTOAE2100酶标仪，试剂为上海研生实业有限公司的Sflt-1试剂盒和上海谷研实业有限公司的PlGF试剂盒。采用武汉东方医景医疗器械有限公司的M22彩色多普勒超声诊断仪检测两组孕妇子宫动脉的搏动指数(pulsatility index，PI)、收缩末期最大血流速度/舒张末期最大血流速度(maximum end systolic velocity/end diastolic velocity，S/D)、血流阻力指数(resistance index，RI)。统计两组不良妊娠结局情况，包括胎儿生长受限、胎儿窘迫、胎盘早剥、新生儿窒息、低出生体重(新生儿出生体重<2.5kg)。

1.3统计学方法

2结果

2.1两组血清Sflt-1、PlGF水平及Sflt-1/PlGF比较

病例组血清PlGF水平显著低于对照组，差异具有统计学意义(t=9.021，P<0.05)；病例组血清Sflt-1水平及Sflt-1/PlGF值显著高于对照组，差异具有统计学意义(t值分别为7.666、12.865，均P<0.05)，见表1。

2.2两组多普勒超声参数比较

病例组PI、RI、S/D显著高于对照组，差异具有统计学意义(t值分别为9.377、19.001、11.394，均P<0.05)，见表2。

2.3两组不良妊娠结局比较

病例组总不良妊娠结局发生率显著高于对照组，差异具有统计学意义(χ2=4.715，P<0.05)，见表3。

表1 两组血清Sflt-1、PlGF水平及Sflt-1/PlGF 值比较Table 1 Comparison of serum Sflt-1 and PlGF levels and Sflt-1/PlGF ratio between the two

表2 两组多普勒超声参数比较Table 2 Comparison of doppler ultrasonic parameters between the two groups

表3 两组不良妊娠结局比较[n(%)]Table 3 Comparison of adverse pregnancy outcomes between the two groups [n(%)]

2.4子痫前期孕妇Sflt-1/PlGF、PI、RI、S/D与不良妊娠结局的相关性

子痫前期孕妇Sflt-1/PlGF、PI、RI、S/D与不良妊娠结局呈正相关(r值分别为0.681、0.523、0.547、0.489，均P<0.05)，见表4。

表4 子痫前期孕妇Sflt-1/PlGF、PI、RI、S/D 与不良妊娠结局的相关性Table 4 Correlations of Sflt-1/PlGF ratio，PI，RI and S/D with adverse pregnancy outcomes of the pregnant women with preeclampsia

2.5 Sflt-1/PlGF联合PI、RI、S/D预测子痫前期的ROC曲线分析

Sflt-1/PlGF联合PI、RI、S/D预测子痫前期的AUC为0.953，敏感度为82.30%，特异度为96.80%，阳性预测值为91.89%，阴性预测值为91.73%，准确度为94.74%，见图1。

3讨论

3.1探索与子痫前期发病有关的生物标记物具有重要意义

子痫前期临床表现为头晕、眼花、上腹疼痛、恶心、呕吐、水肿等，如得不到有效控制可发展为子痫，出现抽搐、昏迷等更加严重的症状，亦可并发肺水肿、心力衰竭、肾功能衰竭、泌尿系统病变、中枢神经系统病变、肝功能异常等，造成胎儿生长受限、胎儿窘迫、胎儿早产、宫缩乏力、产后大出血等，危害孕产妇及新生儿健康，目前该病已成为导致孕妇和围生儿死亡的常见原因之一[6]。子痫前期发病原因尚不明确，目前缺乏有效的临床防治手段，因此探索与子痫前期发病有关的生物标记物对保障母婴安全有重要意义。

图1 Sflt-1/PlGF联合PI、RI、S/D预测子痫前期的ROC曲线Fig.1 ROC curve of Sflt-1/PlGF ratio combined with PI，RI and S/D for predicting preeclampsia

3.2 PlGF及Sflt-1水平可作为筛查子痫前期的重要指标

PlGF是VEGF家族中的一员，糖蛋白同型二聚体为其分子结构，主要由合体滋养层细胞合成，PlGF的生物学作用是通过特异性结合其受体VEGFR-1/Flt-1来激活的。PlGF可与位于滋养层细胞的酪氨酸酶受体结合，对滋养层细胞功能发挥自分泌作用，促进早孕时滋养细胞增殖；PlGF还可与位于VEC细胞的酪氨酸酶受体结合对血管生长发挥旁分泌作用，诱导内皮细胞增殖，增加血管通透性，促进新生血管生成[7]。子痫前期临床症状与肾病、血小板异常性出血、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、慢性高血压、糖尿病血管并发症等疾病症状相似，测定外周血PlGF水平可以鉴别胎盘源性的子痫前期[8]。

Sflt-1是一种糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性，能够抑制VEGF、PlGF活性，加速血管内皮损伤，破坏血管壁完整性，阻碍血管形成[9]。有研究显示Sflt-1在子痫前期患者中呈高表达并与病情严重程度相关[10]。另有研究显示Sflt-1/PlGF值异常是子痫前期发病的重要因素之一，可作为筛查子痫前期的重要指标[11]。本研究显示病例组血清Sflt-1/PlGF显著高于对照组，这与上述研究结果相符[11]，提示Sflt-1/PlGF在子痫前期孕妇中呈升高状态。分析其原因，PlGF与Sflt-1特异性结合后将VEGF取代，促使PlGF与VEGFR-1结合，刺激血管生成，从而引发子痫前期。

3.3 Sflt-1/PlGF联合超声可用于子痫前期预测及妊娠结局评估

子宫动脉是孕妇子宫血液循环的重要组成部分，能够促进胎儿绒毛间隙的物质交换，通过子宫动脉血流动力学改变能够观察子宫、胎盘情况，尤其是子宫动脉低血管阻力在胎盘血流供给灌注方面发挥着重要作用。多普勒超声可监测子宫动脉血供变化，掌握子宫-胎盘间血液循环情况，是临床筛查子痫前期的重要方法，敏感度和特异度均较高[12]。

本研究显示病例组PI、RI、S/D显著高于对照组，提示超声参数PI、RI、S/D对子痫前期预测具有积极价值和意义。本研究ROC曲线显示Sflt-1/PlGF联合PI、RI、S/D预测子痫前期的AUC为0.953，敏感度为82.30%，特异度为96.80%，准确度为94.74%，提示Sflt-1/PlGF联合超声预测子痫前期准确性较高，具有较好的临床应用价值。本研究显示病例组总不良妊娠结局发生率显著高于对照组，这与既往研究一致[13]，提示子痫前期对母婴健康危害较大。进一步相关分析显示子痫前期孕妇Sflt-1/PlGF、PI、RI、S/D与不良妊娠结局呈正相关，提示Sflt-1/PlGF、PI、RI、S/D越高，子痫前期孕妇妊娠结局越趋于不良，因此Sflt-1/PlGF联合超声对于预测子痫前期及评估妊娠结局具有重要意义。

综上所述，Sflt-1/PlGF及超声参数PI、RI、S/D在子痫前期孕妇中显著升高，Sflt-1/PlGF联合超声可用于子痫前期预测及妊娠结局评估。但本研究纳入病例数较少，有待进一步研究。