基于数据挖掘的中医药治疗子宫腺肌病用药规律研究＊

于 航，师 伟，王怡斐，赵晓晓，徐 丽，李 伟，张润顺，李思毅

（1.山东中医药大学中医学院 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院妇科 济南 250014；3.山东中医药大学附属医院心病科 济南 250014；4.山东中医药大学第一临床医学院 山东 济南 250014；5.山东大学附属省立医院中医科 济南 250021；6.山东中医药大学附属医院肾病科 济南 250014；7.中国中医科学院广安门医院脾胃科 北京 100053；8.陕西中医药大学针推学院 咸阳 712046）

子宫腺肌病（Adenomyosis，AM）是一种妇科常见病，指子宫内膜腺体和间质在子宫肌层弥漫性或局限性生长，以痛经、月经异常、不孕以及子宫增大为主要临床表现。AM主要发生于育龄期妇女，发病率约为5%-70%，术后病理确诊率为20%-30%，近年来有不断升高的趋势，且有年轻化趋势[1-2]。子宫腺肌病大大降低了患者的生活质量，给患者的日常生活带来不便。目前西医治疗子宫腺肌病存在一定局限型，2015年子宫内膜异位症的诊治指南子宫腺肌病一节中也明确提出可试用中药治疗本病[3]。因此中医中药治疗AM多年来积累了大量的临床数据，遂可以通过真实世界研究（Real World Study，RWS）[4]，挖掘临床用药规律，为临床医师的处方用药提供思路。

近年来，复杂网络分析方法因其可通过组成复杂系统的因某一潜在原因相互连接并形成节点的多个元素，分析其共性的、整体的部分或全部特征，而在各个领域广泛应用[5-7]。本文采用多尺度骨干（mutiscale backbone）网络分析、多层核心网络分析（Hierachical networks）等方法，抽取核心中药配伍网络，挖掘加减用药变化，总结其中的用药规律。

1 数据来源

1.1 一般资料

全部患者信息均来源于2012年至2017年于山东中医药大学附属医院妇科门诊住院就诊，并经妇科彩超诊断为子宫腺肌病的患者。共收集临床患者资料3768例，处方数8986个，其中中药信息201242条，影像学资料4322条，使用的中药362味。

1.2 纳入标准

首先，提取山东中医药大学附属医院妇科彩超室信息采集系统中提取诊断为子宫腺肌病患者信息数据，然后对照山东中医药大学附属医院门诊、住院his系统中就诊患者信息，以姓名，年龄，诊断日期及检查日期为据，匹配提取子宫腺肌病确诊患者信息，纳入数据库。

1.3 排除标准

①诊断不符合子宫腺肌病者；②使用中成药，西药或其他治疗的子宫腺肌病患者；③患者基本信息（如姓名，年龄等）缺失者。

表1 使用频次＞2000的中药

2 研究方法

2.1 数据说明

利用中医临床数据预处理系统（Extract-Transform-Load，ETL）按照中国中医科学院中医药信息研究所研制的《中医临床术语库》进行术语规范，反复核查确定信息的准确性，重点关注数据完整性和处理规则[8]。

2.2 数据采集

山东中医药大学附属医院妇科彩超室信息采集系统中，按照关键字“子宫腺肌病”“子宫腺肌症”“子宫腺肌瘤”共提取有效信息4322条。提取山东中医药大学附属医院的his系统，病房电子病历系统中的信息建立数据库，在数据库中标记符合子宫腺肌病诊断的信息。并按照纳排标准进行数据清洗，最终共收集临床患者资料3768例，处方数8986个，其中中药信息201242条，影像学资料4322条，使用的中药362味。

2.3 数据分析

通过“中医医疗与临床科研信息共享系统”，运用数据挖掘技术探讨分析山东中医药大学妇科医生治疗子宫腺肌病的中药处方用药规律，为子宫腺肌病的临床用药提供指导意见。处方用药规律采用数据仓库平台中的复杂网络软件Liquorice系统进行挖掘分析。以处方为基础，处方中药物为节点，药物间配伍联系为边，边值表示药物配伍的频度，建立药物配伍网络[9]。采用Liquorice系统实现的多尺度骨干网络分析方法，置信度（Wconfidence）设为0.95，抽取核心中药配伍网络，同时用点式互信息（pointwise mutual information，PMI）方法计算药物的互信息值，分析药物间的相关性。根据Jae Dong[10]等的研究，采用多层核心网络分析，对复杂网络进行层次划分之后的展示，将决定从网络中心到网络外围生成网络图的个数的层数（Layer Number）设为3，将决定了生成图的密集程度的度系数（Degree Coefficient）设为1.3，从而实现进一步挖掘治疗子宫腺肌病临床随证加减用药的变化规律[5]。

3 结果

3.1 单味药物频次统计

共收集处方8986例，收集使用的中药362味。其中使用频次＞5000的中药5味，使用频次＞4000的中药8味，使用频次＞3000的中药14味，使用频次＞2000的中药35味，使用频次＞1000的中药64味。使用频次高的中药有醋香附、当归、川芎、醋延胡索、蒲黄、益母草、白芍、党参等。使用频次＞2000的中药见表1[11]。

使用频次＞2000的中药，药物分类如下：

活血化瘀药：活血止痛药-包括川芎、醋延胡索、制没药、醋五灵脂；活血调经药-益母草、川牛膝、炒桃仁、红花；活血消癥药-醋三棱、醋莪术。

补虚药：补血药-当归、白芍、熟地黄、炒白芍；补气药-党参、炙甘草、炙黄芪、麸炒白术、甘草；补阳药-盐杜仲。

理气药：醋香附、麸炒枳壳、木香、乌药。

清热药：连翘、赤芍。

温里药：盐小茴香、肉桂。

止血药：蒲黄、三七粉。

其余中药皆属于不同药类，它们分别为：平肝熄风药-牡蛎，利水渗湿药-茯苓，消食药-醋鸡内金、化痰止咳平喘药-浙贝母、收涩药-海螵蛸。

3.2 处方用药规律复杂网络分析

3.2.1 治疗子宫腺肌病核心药物及配伍规律

采用Liquorice系统实现的多尺度骨干网络分析方法，同时用PMI计算药物的互信息值，得出2012年至2017年山东省中医院治疗子宫腺肌病的核心处方（图1，表2）。图1中节点代表组成核心处方的每一味药，节点与节点之间的连线代表共现，药物节点之间的连线的边的权重表示药物配伍次数，在一定程度上表现了药物之间同时配伍应用的强度，与表2中药物配伍频度相对应。由图1可以看出，当归、白芍、川芎、醋延胡索、醋香附、蒲黄、炙甘草、党参等处于复杂网络的中心，与其他药物配伍最多。结合表2可知当归与川芎配伍频度最高，其次为当归与醋香附，再其次为川芎与醋香附、醋延胡索与当归、醋延胡索与醋香附、醋延胡索、蒲黄、川芎与醋延胡素、醋香附与蒲黄、当归与蒲黄、白芍与醋香附等。

3.2.2 治疗子宫腺肌病主要辨证加减用药特点

采用多层核心网络分析（Hierachical networks），对复杂网络进行层次划分之后的展示，根据Jae Dong[9]等的研究，将决定从网络中心到网络外围生成网络图的个数的层数（Layer Number）设为3，将决定了生成图的密集程度的度系数（Degree Coefficient）设为1.3。这2种算法可以将核心的中药配伍网络及其相应的多层次子网络从复杂网络中自动分析抽取出来，从而实现进一步挖掘治疗子宫腺肌病临床随证加减用药的变化规律。得到第1层次核心药物加减配伍子网络图，如图2所示有川芎、当归、蒲黄、醋五灵脂、盐小茴香、炙甘草、醋延胡索、白芍、醋香附、党参、赤芍、三七粉、肉桂、川牛膝；第2层次核心药物加减配伍子网络图如图3所示，有益母草、牡蛎、续断、盐杜仲、连翘、马齿苋、熟地黄、茜草、茯苓、牡丹皮、栀子、醋鳖甲等；第3层次核心药物加减配伍子网络图如图4所示，有麸炒枳壳、土鳖虫、海藻、半枝莲、麸炒山药、甘草、陈皮、木香、柴胡、白芷、炒白芍等。

图1 核心处方复杂网络图

表2 两味药物配伍组合频数统计

4 讨论

子宫腺肌病是指子宫内膜腺体和间质侵入子宫基层的疾病。近年来发病率逐年上升，且有年轻化趋势。而AM痛经进行性加重，月经异常，月经过多、经期延长或不规则出血，不孕，子宫增大的症状给患者的身心造成巨大影响。

图2 第1层次核心药物加减配伍子网络图

图3 第2层次核心药物加减配伍子网络图

西医治疗子宫腺肌病视疾病的严重程度、患者的年龄及有无生育要求而定。药物治疗主要有口服避孕药（如醋酸甲羟孕酮等）、非甾体抗炎药（NSAID）、高效孕激素、左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）、雄激素衍生物以及促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）等，但目前药物无法根治且副作用较大。在手术治疗方面，病灶切除或子宫楔形切除术虽可以保留患者生育功能，但存在复发的风险；子宫切除术虽可根治本病，但创伤大，且不适合年轻及有生育要求的患者[3]。

中医古籍中虽未有对“子宫腺肌病”的记载，但根据本病的临床表现，在“痛经”、“癥瘕”、“不孕”、“月经过多”中有所描述。临床上，用中药治疗子宫腺肌病也取得了良好的效果。

4.1 从高频药物分析子宫腺肌病的用药规律

通过分析表1可知，使用频次＞2000的35味中药内，有活血化瘀药10味，其中包括活血调经药4味，活血止痛药4味，破血消癥药2味；补虚药10味，其中包括补气药5味，补血药4味，补阳药1味；理气药4味；止血药2味，且皆为化瘀止血药；清热药2味，分别为清热凉血药和清热解毒药；其他种类中药皆只有1味药。使用频次最高的醋香附为理气药，可疏肝解郁、理气宽中、调经止痛，被称为“气病之总司，女科之主帅”，是妇科调经之要药。现代药理学研究表明，香附中含有的α－香附酮能有效地抑制未孕大鼠离体子宫肌的自发性收缩，同时抑制缩宫素引起的离体子宫肌的收缩，还具有抗肿瘤、抑菌消炎等作用，对于治疗痛经有一定疗效[12-13]。此35味中药包含了组成四物汤、膈下逐瘀汤、少腹逐瘀汤、桂枝茯苓丸等方的主要药物。由此可见，治疗AM在注重活血化瘀的同时，也要注重补虚与理气。气虚气滞血虚等导致血脉运行不畅，瘀阻冲任、胞宫—不通则痛，则痛经；新血不得归经，或瘀伤胞络则月经异常，如月经过多、经期延长等；胞脉受阻，冲任无法相资，两精不能相遇，则不孕；瘀积日久则成癥瘕。从药物归经来看，治疗AM的中药以归肝经、脾经、肾经为主，肝藏血，肾藏精，精化血，脾能统血，主运化，是气血生化之源，治疗AM应疏肝活血，健脾补肾。

图4 第3层次核心药物加减配伍子网络图

对于不同证型的患者，经前或经期下腹胀痛，并逐渐加重，乳房或胸胁胀痛，经色黯，夹块，块下痛减的气滞血瘀型患者除使用川芎、醋延胡索等活血化瘀药外，还可加用醋香附、麸炒枳壳等理气药理气活血止痛。对于经期或经后腹痛，喜温喜按，经色淡质稀，神疲乏力的气虚血瘀型患者可加用党参、炙黄芪、麸炒白术、甘草等药益气活血，这与连方教授[14]等认为气虚血瘀型AM应用举元煎合失笑散一致。对于经期前后或经期发热，腹痛拒按，伴口苦咽干，大便干结的热灼血瘀型患者可用连翘、赤芍等清热和营。对于经前或经期下腹冷痛，喜温畏寒，经量少，经色黯，夹块，块下痛减的寒凝血瘀型患者可加用盐小茴香、肉桂温经散寒止痛。对于经期延长，淋漓不尽的患者，可加用蒲黄、三七粉等止血药，改善症状。

4.2 从复杂网络分析子宫腺肌病的用药规律

通过分析图1及表2可知，当归、川芎、白芍、醋延胡索、醋香附、蒲黄、炙甘草、党参为治疗子宫腺肌病的核心药物，这些药物在高频药物中亦属前列。将8味药在表2中每次出现的频度相加，频度最高的为当归，共2674次。当归归肝、心、脾经，为妇科补血活血、调经止痛之要药，是补血之圣药，不仅能缓解AM引起的痛经，调理AM引起的月经异常，还对癥瘕有一定的治疗作用—当归具有兴奋和抑制子宫平滑肌双相反应，抗炎、抗菌、抗肿瘤、调节免疫等现代药理学作用[15]。醋香附总频度为2621次，归肝、脾、三焦经，能疏肝解郁、理气宽中、调经止痛，其现代药理研究表明，该药对于抑制子宫肌收缩有一定作用[12-13]。川芎总频度为2395次，归肝、胆、心包经，可活血行气、祛风止痛，乃血中气药，亦妇科活血调经要药，《本草汇言》曾云此药“下调经水，中开郁结”，对治疗因气滞血瘀导致瘀阻冲任的AM有良效。川芎含有的川芎嗪可明显抑制血管收缩，阻止Cl-外流，有利于舒张血管平滑肌，包括子宫血管平滑肌[16]。白芍总频度为2056次，归肝、脾经，功可养血调经、敛阴、柔肝止痛，与当归、川芎共为组成四物汤的重要药物，药理研究亦表明，白芍具有镇痛的作用[17]。延胡索总频度为2266次，归肝、脾、心经，效能活血行气止痛，李时珍谓其“能行血中气滞，气中血滞，故专治一身上下诸痛”，醋制可加强止痛之功，可治疗AM引起的痛经。现代药理学研究表明，延胡索中的左旋延胡索乙素（L-tetrahydropalmatine，L-THP）有很强的镇痛效果，且较阿片类镇痛药成瘾性低，副作用小[18]。蒲黄总频度为2283次，归肝、心包经，有止血化瘀之效。在现代药理学方面，蒲黄不仅可以镇痛，还可影响凝血功能，兴奋子宫[19]。党参为补气药，总频度最低，为1079次，归脾、肺经，能补气，AM引起的月经异常往往使患者气血两虚，气血两虚又可致气血失调，运行不畅，阻滞胞宫，加重AM的症状，因此在治疗本病时亦应注意补虚。党参在现代药理学研究中可增强机体免疫功能[20]，与中医的补虚概念有一定相似之处。炙甘草总频度1940次，但由于炙甘草在处方中通常作为调和药出现，对于AM治疗作用有限，因此不作讨论。

核心药物中，总频度较高的药物皆归肝经，且以活血化瘀药、补虚药、理气药为主，因此可以推测，肝郁气滞、气血虚弱、瘀血阻滞是子宫腺肌病的病因，而瘀血阻滞冲任、胞宫为本病的基本病机，血瘀为其病理实质。肝郁气滞或气血虚弱以致血行不畅，瘀血瘀滞胞宫，不通则痛，发为痛经；瘀血阻滞，新血不得归经，或瘀伤脉络，则月经异常，如月经过多、经期延长甚或崩漏；胞脉受阻，冲任无法相资，两精不能相搏，则不孕；瘀血瘀结日久则为癥瘕。故宜以活血化瘀为基本治则，佐以理气止痛，益气补血。

由第1层次核心药物加减配伍子网络图可看出，在核心方的基础上加入了川牛膝、醋五灵脂这2味活血化瘀药，和肉桂、盐小茴香等温里药，由此可知，治疗子宫腺肌病要在注重活血化瘀的同时，注重温经散寒，治疗寒凝血瘀型的AM。第2层次核心药物加减配伍子网络图有多个网络，其中盐杜仲、续断、女贞子、墨旱莲皆为补虚药，能滋补肝肾，盐杜仲、续断以补阳为主，续断更有止崩漏之效；女贞子、墨旱莲补阴为主，二者相须为用，共成二至丸（《医方集解》），共奏补益肝肾，滋阴止血之效；红花、炒桃仁则能活血化瘀，皆加强了核心方的益气活血之功，可用于治疗正气虚弱型的AM患者。除此之外，第2层次核心药物加减配伍子网络图中还有连翘、马齿苋、牡丹皮、栀子、知母、黄柏、玄参等清热药—知母、栀子清热泻火；黄柏清热燥湿；连翘、马齿苋清热解毒，连翘的提取物对肿瘤细胞有抑制作用，且能抗炎、止痛；玄参、牡丹皮清热凉血。由此可知，对于热灼血瘀型的AM，可加用清热药清热解毒，凉血祛瘀。第3层次核心药物加减配伍子网络图则由以麸炒枳壳、陈皮、木香等为首的理气药，和以黄芪、炙黄芪、麸炒山药、菟丝子、枸杞子、淫羊藿等补虚药组成。这提示临床上在治疗AM时应注重行气活血理气，治疗气滞血瘀型的AM；还应注重滋补脾肾，补肾益气，治疗肾虚血瘀型的AM。这一结论与从高频药物分析AM的用药规律一致。

综上所述，瘀血阻滞冲任、胞宫为子宫腺肌病的基本病机，血瘀为其病理实质。诸多中医古籍亦与本结论相符，如张介宾曾在《景岳全书·妇人规·血癥》提到：“瘀血留滞作症，惟妇人有之……则留滞日积而渐以成癥矣。”国医大师许润三许老也认为AM以瘀血为患[21]。在活血化瘀治疗大法总前提下，佐以理气止痛，益气补血。可根据患者的临床症状，加减用药，寒凝血瘀者温经散寒，热灼血瘀者清热解毒，气滞血瘀者行气活血，正气虚弱者补肾益气。

本文运用复杂网络分析的方法进行数据挖掘，反映了真实世界中医治疗子宫腺肌病的用药规律。但由于本院不同医生处方用药思路存在差异，且受数据采集及研究者等因素的影响，本研究结果只能体现本院治疗子宫腺肌病的某一方面的特色，不能作为完全替代，临床运用时应灵活掌握，辨证施治。在当今世界，随着互联网和信息行业的发展，数据已经渗透到每一个行业和业务职能领域，因此合理处理利用数据尤为重要。中医药通过几千年的积累以及大量的临床应用，形成了大规模的临床数据，通过数据挖掘总结各种疾病的理法方药，可为临床用药提供参考借鉴。而复杂网络分析则能在一定程度上反映用药规律及诊疗思路。期待在接下来的临床科研工作中，能更加细化挖掘中医治疗子宫腺肌病的方方面面。