浅析专家系统在实现中药智能制造中的作用与地位

余雅婷，赵立杰*，杜若飞，王优杰，沈 岚，2，林 晓，2，冯 怡**

（1.上海中医药大学中药现代制剂技术教育部工程研究中心 上海 201203；2.上海中医药大学中药学院 上海 201203；）

近年，随着经济的发展和云计算、物联网、大数据等新兴技术的兴起，以信息通讯技术深度应用为显著特征的新一轮科技和工业革命正在进行，各国调整了各自的战略规划，提出如“工业4.0”（德国）、“工业2050战略”（英国）、“先进制造业国家战略计划”（美国）、“中国制造2025”等计划，制造业无疑成为这场革命中占据制高点的必争战场。各国均将信息技术与制造业深度融合发展智能制造作为其战略核心，不断推进制造业向数字化、网络化、智能化发展，向绿色化、服务化转型[1-5]。因此，智能制造将是释放未来竞争力的关键也是制造业转型升级的必经之路。面临资源、能源和环境约束的挑战，以及提质增效的竞争优势和降低成本的内在需求，落后的中药制造业迫切需要通过制造技术的创新和智能升级来优化产业结构、形成中药在新一轮竞争中的优势，提升中医药的服务能力和产值[5-8]。

专家系统是人工智能中最重要、最活跃的应用领域之一，利用人类专家提供的专业知识和经验，模拟人类专家的思维过程解决领域问题的计算机程序系统[7,9-11]。因其对知识具有储存性、继承性、灵活性、透明性以及逻辑分析能力而被研究者所青睐[10-12]。目前，专家系统在医疗诊断、故障排除等方面应用较多，而对于中药专家系统的研究至今都鲜见[7,9-12]。在2008年冯怡[13]教授团队将专家系统的概念引入到中药制造领域中，并一直致力于专家系统的研究，期望建成一个符合中药制药特点的专家系统。

本研究基于课题组前期对中药专家系统的研究、思考和国家“制造强国”战略、中医药发展方向和工作重点的解读，拟对专家系统在实现智能制造（药）中的作用与地位进行探讨，以期为我国中药制药行业的转型升级提供助益。

1 智能制造

智能制造源于人工智能的研究，主要采用人工智能技术与先进的制造技术深度融合，使其具有自感知、自学习、自决策、自执行、自适应等功能并贯穿于设计、生产、管理、服务等整个产业链中的新型生产方式[6]。1956年，“人工智能”概念首次被提出；1988年，美国纽约大学的P.K.Wringht教授和卡内基梅隆大学的D.A.Bourne教授在《智能制造》书中，首次提出了“智能制造”[14-15]。中国智能制造技术起步相对较晚，直到1994年以清华大学、南京航空航天大学等为代表的高校率先开展了智能制造相关技术的研究，到2015年《中国制造2025》出台才将其正式提升到国家战略[16]。但中国在人工智能领域发表的论文数量和高被引论文数及专利数均居世界第一，投融资占全球60%，并且在人脸识别、智能音箱、智能家居等应用领域已处于国际前列[14,17-18]。智能制造不能单纯理解为生产出智能化产品和设备，还应该包括智能化的生产方式和管理。为了有序推进我国智能制造的快速发展，2016年9月，中国电子技术标准化研究院提出了智能制造能力成熟度模型，将智能制造从低到高分为已规划级、规范级、集成级、优化级和引领级5个等级。其中已规划级是指开始对智能制造进行规划，部分核心业务有信息化基础；规范级是指核心业务重要环节实现了标准化和数字化，单一业务内部开始实现数据共享；集成级是指核心业务间实现集成，数据在工厂范围内共享；优化级是指能够对数据进行挖掘，实现了对知识、模型等应用并反馈优化核心业务流程，体现了人工智能；引领级是指实现了预测、预警、自适应，通过与产业链上下游的横向集成，带动产业模式的创新[1,19]。

随着智能技术的提升，航空航天、船舶、汽车等众多行业在智能制造方面都取得了一定的成效，如“中德制造师范工厂”宝沃，集冲压、焊装、涂装、总装、检测和物流六大工艺流程于一体，可实现多车型共线生产和个性定制化车型的生产及开发；法士特的“智能生产系统”；广汽传祺的“安全清洁智慧工厂”等。中药制药业整体转型依旧缓慢，虽然已有部分企处于已规划级、规范级和集成级阶段，将朝向优化级和引领级发展，但是目前依旧有很多中药制药企业处于自动化和半自动化阶段，智能化人才的缺乏、客观条件的限制，使其暂时还无法完全进入智能制药行列[20-22]。本研究认为，建立可靠的中药专家系统将有利于实现智能制药，为智能制药奠定夯实的基础。

2 专家系统

2.1 专家系统的组成和原理

图1 专家系统的基本结构

专家系统是一种模拟人类专家解决领域问题的计算机程序系统，由知识库、人-机交互界面、推理库、解释器、综合数据库和知识获取等部分组成[23-24]。专家系统运行的大致流程是用户通过人-机界面提出问题后，推理机对提出的问题通过知识库已有的知识和规则进行反复匹配和分析，获得较为理想的结果后，将结果和使用的数据暂存在综合数据库中，通过解释器对结果和过程进行解释反馈给用户，如图1[23-26]。系统中知识获取部分则是指专家系统知识库是否优越的关键问题，是系统再学习能力的体现，用于扩张和修改知识数据库中的内容。

2.2 专家系统的发展和应用

自从1965年第一个专家系统Dendral（推断化学分子结构）在美国斯坦福大学问世后，专家系统已经从理论走向了实际[27]。在过去的五十多年中，专家系统经过了以高度专业化为特征的第一代专家系统，单学科专业型、应用型的第二代专家系统，多学科综合型的第三代专家系统。目前，正向大型多专家协作、多种知识表示、多学科协同分析推理、人工神经网络知识获取以及学习机制等最新的人工智能技术来实现具有多主体、多知识库的第四代专家系统过渡和发展，如图2[28-32]。

随着研究的深入和发展，专家系统已被成功的运用到工业、农业、教育、地质矿产、军事和医疗等众多领域，开发了几千个的专家系统并产生巨大的社会、经济效益，其中包括诊断型、解释型、预测型、规划型、控制型、调试型、教学型、决策型和管理型等专家系统，这些系统根据研发者的需求被赋予不同的功能，服务在各个领域[25,28,33-34]。

2.3 （中）药学类专家系统

图2 专家系统发展阶段图

专家系统在药学领域中的应用较其他领域晚且落后。1989年，第一个用于药物制剂处方设计的专家系统才被Bradshaw发表在Financial Times[35]。目前，已经开发出用于胶囊剂处方设计的专家型系统[36]，普通处方设计的Cadila System[37]，以及近期的直压型片剂或口崩片的SeDeM系统等[38-39]。而这些主要是化学制药类的专家系统且功能单一，多数还处在一、二代专家系统阶段，对于中药制药类专家系统还未见其他课题组有相关报道。但对于长期依靠经验为主要生产模式和质量、效率急需提升的中药制药来说专家系统更具有重要意义。

与化学药物具有科学系统的处方前研究不同，中药制剂的原料成分复杂性、性质多样性，使其没有明确的理化性质和表征其复杂特性参数的合适方法，处方前研究基本为空白，所以不可照搬构建化药专家系统的方式构建中药专家系统。因此，本课题组结合质量源于设计（Qulity by Design,QbD）思想，将专家系统的概念引入到中药制剂的研究开发中，通过对国外化学制剂专家系统查阅和分析，提出了以中药制剂原辅料物理特性表征为基础、计算机计算处理能力构建制剂模型，并结合“物理改性技术”构建异常情况解决方案的中药制剂专家系统研究思路，截止目前已初步建成了可运行的中药专家系统[40-41]。该系统的主要功能用于部分中药制剂的处方设计和工艺条件筛选、优化，其中包括胶囊剂[42]、丸剂[43-44]、流化床制粒[28]、干法制粒[45,41]、喷雾干燥抗粘壁[46]，中药原料防潮[47-48]等。课题组也将进一步完善该系统，如增加系统设计剂型的种类，增强系统的智能预测性，加深对模型参数的理解，使系统更加智能化、清晰化、可追溯化。本研究认为，根据中药提取物的特性进行剂型，处方、制备工艺的设计，对生产过程进行数字化监控，对制剂过程存在的问题进行预测和解决，从而提高制剂质量是中药制剂和中药专家系统的发展方向之一，也是中药智能制造的主要内容和趋势。

3 专家系统在智能制药中的作用与地位

3.1 专家系统和智能制造未来发展方向一致

专家系统和智能制造来源于人工智能，均以数字化为基础，以计算机信息技术和数据集成管理为核心，深入了解设计和制造的每个过程，使过程清晰化[21-22,40]。将智能制造能力成熟度模型中五个等级分别提取关键词，已规划级为“规范化，信息化，基础化”，规范级为“标准化，数字化，规范化”，集成级为“集成，数据，共享”，优化级为“挖掘，应用，人工智能”，引领级为“预测，预警，自适应”[1,19]。这些关键词和四代专家系统放在一起比较，如图3，发现第一代和第二代专家系统与已规划级和规范级较为相似，都是实现规范化、标准化、数字化、信息化等过程。而第三代专家系统在此基础上实现了多学科人工智能，数据共享和挖掘，因此其与更高级别的集成级和优化级关键词较为相似。同时，无论是智能制造的引领级，还是第四代专家系统都希望系统更加智能化，目标都是期望通过用准确的数值模型代替经验，使生产清晰化，提质增效，减少未知因素的影响，使系统具有预测、预警、自适应等自能化功能[7,49-51]。人工智能技术和多学科多领域交叉融合依旧是未来专家系统和智能制药发展的关键技术和方向。因此，研究和发展中药专家系统无疑为智能制药提供助力。虽然几乎所有中药生产企业目前尚不具备智能制药的能力，但可以先尝试建立关于物料属性，物料筛选，制备工艺优化的专家系统，引用智能技术，为实现智能制药做前期准备。

3.2 专家系统和智能制药都具有再学习能力

图3 智能制造能力成熟度模型和专家系统的关联图

专家系统和智能制药的重点均在于智能化，而良好的智能化系统往往不是一蹴而就，而是通过使用者需求的增加和后期数据的输入不断完善，从而使系统更加精确和智能，该过程称为系统的再学习过程[23,40]。专家系统和智能制药系统都期望其具有很强的学习能力，强大的学习能力将有利于系统的升级。通过学习所融入的知识更加丰富，功能更强大，学习能力将进一步增强，对制药过程的理解也将进一步加深，从而促进未来智能制药中的智能化。

3.3 专家系统为智能制药提供参数表征方法

中药的天然属性导致了中药原料质量的不确定性、成分的多样性和性质的特异性等问题，有些性质以目前的技术手段还未有很好的表征及检测方法，制约了智能制药中数字化环节。本课题组在构建中药专家系统模型的时候发现制剂原料的金属黏附性、粒径、振实密度、休止角、吸湿性、软化点、粘性、含水量等物理属性的特征参数直接影响制剂质量，其中软化点、吸湿性和粘性3个参数影响最大[40,52-53]，但目前并没有表征此类参数的适宜的方法与技术。本研究通过对大量中药制剂的物性参数的分析，建立了关于吸湿性、软化点、粘性的表征参数，为中药智能制药过程数字化环节中提供新的思路和方法[40,52-53]。

3.4 专家系统为智能制药提供数据和模型基础

在智能制造能力成熟度模型规范级和优化级的主要任务中，提到实现重要环节数字化和实现工厂级数字建模，并将数字化和标准化作为企业迈入智能制造的门槛[1]。因此，数字化和模型是智能制药的基础。构建智能制药无疑需要大量的基础数据和模型，而专家系统的知识库中包含的大量数据和模型能被其使用。中药专家系统的研究中，本课题组建立了多个不同固体制剂的模型和数据库，将制剂工艺参数、物理特性与制剂产品的质量联系起来，用模型进行表达，如中药物理属性与干法制粒相关性[40,56-57]、中药吸湿性与制剂工艺相关性[55,58-59]、片剂工艺相关[60-62]等多种模型。尽管模型还远未达到智能制药的要求，但能够为中药智能制药提供有效的数据和模型，且随着中药专家系统研究的深入，有望成为重要的数据和模型来源。

3.5 专家系统为智能制药提供推理、预测能力

生产成本日益增加，缩短实验周期和降低试验成本的预测性模拟系统显得尤为必要。前期研究中，本课题组建立了以微晶纤维素为稀释剂的中药处方流动性[63]，流化床制粒中相关的工艺[28]，“制剂原料-辅料-硬胶囊剂质量”相关性[39]，成分与喷雾干燥粘壁[46]等的预测模型，并通过实验验证了模型的可靠性。目前，研究的主要还是在处方和工艺预测方面，虽然还未达到智能制药对预测功能的要求，但这些预测功能仍然是智能制药中的重要部分。

4 讨论

健康领域改革发展使我国人民健康水平和身体素质持续提高，但随着人口老龄化、疾病谱变化、生态环境变化等问题的不断出现，健康服务供给总体不足与需求不断增长之间的矛盾日益突出，迫切需要对中医药产业进行转型升级，提高其服务能力缓解矛盾，而数字化和智能化是其转型升级的重要方向[5,8,21-22]。总体看，我国中药制业还处于工业2.0进程中，传统的制药工艺与现代制药技术共生，落后与先进并存[22,40]。中药制造技术在全球化竞争中整体处于落后局面，究其原因是在过去生产和研究中，忽略了质量设计和过程控制的重要性，对制药过程的认识不够清晰。随着，过程分析技术（Process Analytical Technology，PAT）和QbD的出现及人用药品技术要求国际协调理事会（The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）出台了Q(Q9Q10Q12)系列指南文件，研究者开始意识到制药过程清晰化和质量设计的重要性。未来中药制药工业在生产规范化的基础上，将继续追求过程的清晰化，质量的可控化，将质量优先理念渗透到每个环节中，努力实现“透明化，数字化，智能化”的生产。因此，无论是专家系统还是智能制药都将质量提升和过程控制作为关键词，希望通过数字化的方式使过程清晰化，充分发挥已有数据功能使质量设计更加科学化。

中药专家系统通过找到表征中药制剂原料药特征的方法，建立原料特征与生产工艺、产品质量之间的关联性，从而进行制剂工艺的放大模拟、预测和发现问题并提出供选择的解决方案，缩短研发周期，有效避免和找到放大生产中存在的问题，实现制药过程的数字追溯。而智能的发现、解决、预测问题，模拟生产也正是智能制造的体现。因此，中药专家系统的建立将会为未来智能制药奠定基础，且随着专家系统功能的增加，感应设备灵敏度的提高和种类丰富，获取药品制造过程全貌的数据描述成为可能，甚至可以认为专家系统是未来智能制药的一个雏形。