基于文本挖掘的顽固性高血压的治疗现状及“证-药-效”的规律研究＊

刘大胜，向兴华，邢云飞，王丽颖，谭 勇，杨 伟＊＊，韩学杰＊＊

（1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所 北京 100700；2.湖南科技大学数学与计算科学学院 湘潭 411201）

在高概念、大数据时代，中医药研究也出现了巨大的机遇和挑战[1]。对大量数据的充分把握和应用，使我们收集数据、获取信息、探索事物及其内部潜在规律的能力得到了极大提升[2]。而充分把握中医药原创性思维的特点，在不破坏中医黑箱结构的前提下，以计算机技术、人工智能、数据挖掘及循证医学等方法，充分挖掘整理现有的大数据信息，归纳整理，探索规律，是从整体层次开展中医研究的重点和难点[1,3]。因此，对数据的整理和挖掘可以充分把握规律，有利于对既往经验的归纳总结和创新发展，这也是大数据时代中医药重要的研究内容之一。

顽固性高血压又称为难治性高血压（Resistant or Refractory Hypertension,RH），是指在改善生活方式的基础上，应用了足量且合理联合的3种降压药物（包括利尿剂）后，血压仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标的高血压患者，约占高血压患者的15%-20%[4]。目前，对RH的认识还很局限，药物治疗仍是基于以往经验，缺乏3或4种降压药物联合治疗的系统评价，并且RH的研究受到多种因素的制约[5]。随着中医药学的发展，很多学者将中医药应用到RH的诊疗过程中，采用中西医结合的方法提高了RH的治疗效果，为RH的诊疗提供了新思路。本研究拟对目前已发表的中医药参与治疗RH的文献进行文本挖掘分析，主要对研究机构/研究者—证（中医证类）—药（西药、中药）—效（疗效）等进行挖掘分析，总结规律，为RH精准方药方案的制定提供参考。

1 材料与方法

1.1 资料来源

在Medline以resistant hypertension,traditional Chinese medicine/Chinese medicine为关键词，在中国知网、万方、维普等数据库上以“高血压and顽固性and中西医；高血压and难治性and中西医”为关键词，检索1979年1月1日-2019年5月31日发表的文献，纳入本研究。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准

（1）中医或中西医结合辨证治疗RH的临床报道，临床研究文献；（2）临床研究中RH的入选标准符合《中国高血压防治指南2010》中RH的诊断标准[4]；（3）辨证分类有国家标准或学会、行业标准为依据；（4）临床报道或临床研究文献中至少包含诊治RH的辨证分类、中药及西药、治疗效果的部分信息或全部信息；（5）临床研究的病例数在20例以上。

1.2.2 排除标准

（1）综述性文献、理论性文献及个案报道的文献；（2）资料来源不明，资料与临床实际情况明显不符的文献；（3）文献中辨证分类标准不明确或未使用公认的标准；（4）临床研究中科研设计方案明显不合理，临床疗效评价标准不科学统一，研究价值不高的文献；（5）文献中报道内容为继发性的RH患者或合并严重心、脑、肾的等相关疾病的患者；（6）杂志文献与会议文献重复的文献，仅保留1篇，其余予以剔除。

1.3 数据处理及统计方法

1.3.1 数据标准化处理

为了更好地统计中医证类类别，统一将文献中的证类名称按照《中医心病的诊断疗效标准与用药规范》[6]、中华中医药学会《高血压病中医诊疗方案》[7]、《中医证候鉴别诊断学》[8]等，将类似证类进行标准化处理，如“痰湿中阻”“痰浊内阻”统一为“痰湿中阻”；“痰湿壅盛”“痰浊内盛”“痰湿内盛”等统一为“痰湿壅盛”。西药中将“硝苯地平缓释片”统一为“硝苯地平”；“倍他乐克”等商品名修改为“酒石酸美托洛尔”等化学名称。中药暂不考虑药物炮制方法，将“法半夏”“清半夏”等统一为“半夏”，将“生龙骨”“生牡蛎”等统一为“龙骨”“牡蛎”。

1.3.2 统计方法

（1）对检索到的文献使用Citespace V5.1软件，用已转换完成的文本文件建立本次分析的项目（Project）。时间切片（Time Slicing）：2007-2019年，每1年为一个时间切片；节点类型（Node Types）：分别选取作者（Author）、机构（Institution），生成知识图谱；（2）运用R3.6.1软件对检索文献中中医证类、西药/中药的频次/频率、有效率等进行基本描述性分析，然后使用关联规则方法，对所有文章中的西药和中药在限定一定置信度和支持度后，进行药物之间的关联分析，形成复杂网络，分析核心用药。

2 研究结果

2.1 一般信息

2.1.1 文献检索结果

本次研究最终检索可用文献共131篇。其中，临床研究100篇，理论研究15篇，综述6篇，名老中医经验总结6篇，个案报道3篇。其中，名老中医经验总结中包含明确辨证和用药的文章保留，理论研究、综述、个案报道等排除，本研究以100篇临床研究及6篇名老中医经验总结为主要研究对象。

2.1.2 RH研究单位/研究者分析

对近十年发表的中医药治疗RH的相关科研机构及研究者进行分析，发现研究者主要分布在河南郑州、辽宁沈阳、天津及江苏南京等地。其中，河南中医药大学、河南中医药大学第三附属医院、河南省中医药研究院及附属医院、机关医院等单位对RH的研究较多，且之间合作网络覆盖较多。另外，辽宁中医药大学、天津中医药大学、南京中医药大学、天津中医药大学等也有学者研究中医治疗RH，一些学者因发文之间的合作关系，已经形成较成熟的研究团队。但整体研究具有明显的地域性，各单位之间合作不多，由此说明目前中医药治疗RH尚未形成全国大范围内的广泛研究，还主要集中在某些单位及学者之间，本研究还处在起步阶段。

2.2 RH的中医证类分析

对106篇临床报道和名老中医经验研究的文献统计分析后，共得到相关中医证类总计37个，具体频数及频率见表1。

图1 中医或中西医结合治疗RH研究主要机构/研究者知识图谱

表1 RH中医证类频数频率表

从中医证类的统计结果可以看出，RH的证类主要包括肝阳上亢、肝肾阴虚、阴虚阳亢、阴阳两虚、痰湿壅盛、痰瘀互结等，主要病变部位为肝、脾、肾，病因多以肝肾阴虚，导致肝阳上亢或肝火上炎，且病变日久，因虚致实，导致痰浊、瘀血代谢失常，痰湿壅盛或痰瘀互结而引发一系列实性证类。由此可见，RH的病因病机多为疾病日久，肝脾肾脏腑亏虚，阴阳气血失调，引起风、火、痰、瘀等，风阳上扰或化痰带瘀凝滞经络而发病，多为虚实夹杂、因虚致实的证候。

2.3 RH西药用药规律分析

2.3.1 常用西药降压药及类别分析

因RH至少使用3种降压药，如何联合用药以达到最佳降压效果也是临床中重点关注的内容。在对文献中所有使用的西药抽提统计之后，得到西药使用的频数及频率如表2。

因一些文献没有明确记录具体使用药物，仅使用了“利尿剂”“他汀类”“贝特类”等药物类别名称，按照高血压用药的类别进行分类，发现使用最多的三类药为钙离子拮抗剂（Calcium Channel Blockers,CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors,ACEI）、利尿剂，其次为β受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（Angiotensin IIReceptor Antagonists，ARB）及复方药（利尿剂+ARB，利尿剂+ACEI）。另外，在使用降压药时多会配伍一些调血脂药，达到更好的降压效果（如图3）。

2.3.2 西药之间的关联分析

图2 RH主要的中医证类柱状图（频数＞3）

表2 RH使用西药频数频率表

图3 RH西药用药种类柱状图

根据西药之间联合用药的使用情况，最小支持度设为0.05，最小置信度设为0.1，最小提升度设为1，两个药物之间的关联规则如图4，三个药物间的关联规则如图5。从关联规则可以看出利尿剂+ACEI&ARB、利尿剂（氢氯噻嗪）+ACEI（卡托普利）+CCB（非洛地平缓释片）、复方药（利尿剂+ARB：厄贝沙坦氢氯噻嗪片）+CCB（甲磺酸氨氯地平篇）+β受体阻滞剂（酒石酸美托洛尔）三组药物之间关联度较高，由关联规则可以看出，这三种治疗方案应为目前治疗RH使用较多的联合用药方案，另外，在联合使用高血压药的同时，他汀类与阿司匹林两种降脂药之间关联度也比较高。

2.4 RH中药用药规律分析

2.4.1 中药的频率及种类分析

对文献中所有使用的中药处方进行统计分析，共有80个处方，174味中药，其中支持度＞15%的单味药共计38味（如表3）。一种中药可能有多种功效，现将处方中支持度＞15%的38味药物以《中药学》教材[9]中药物的功效为标准，结合文献中使用该药的主要目的综合考虑，进行分类统计如表4。

图4 RH西药两个之间关联规则

图5 RH西药三个之间关联规则

从表4中可以看出活血化瘀类、清肝平肝类药物均数最高，分别为2.39和2.25，表示平均每个处方中会用到2.39味活血化瘀药和2.25味清肝平肝药，其次是补益气血和补益肝肾类，均数分别为1.59和0.7，祛痰湿类均数为1.48，另外，还有一些清热凉血与清热降火类药物，均数分别为0.78和0.63。

2.4.2 中药之间的关联分析

对文献中的中药进行多药物之间的关联分析，设置的最小支持度为0.05，最小置信度为0.1，最小提升度为1，得到中药用药关联图如图6。从图中可以看出牛膝、钩藤、茯苓等与其他药物之间关联度较高，而桃仁-红花药对相互之间关联度较高。

表3 处方中支持度＞15%的单味药物

表4 处方中支持度＞15%的药物功效分类统计

由以上RH的中药用药的分析结果可以看出，中医治疗RH，实证以活血、息风、祛湿为主，虚证以补益气血或补益肝肾为主，而补益气血多是以健脾补气养血为主。药物使用分析与中医证类分析结果相一致。

2.5 RH现有方药方案的疗效分析

图6 RH多味中药关联分析图

图7 中医药治疗RH疗效统计图

对文献中所有包含疗效结果的文章进行统计，共55篇文献中明确报道了使用中医治疗RH后显效、有效、无效的结果，全部有效率统计如图7，所有有效率的平均值为91.08%，将所有临床报道的病例数取总和统一计算，得到总有效率为91.15%。由此可见，文献报道的中医药治疗RH具有一定的疗效。

3 结论

本文根据以往发表的中医药治疗RH的文献，对研究机构/研究者、中医证类、西药、中药及治疗有效率等方面进行分析，可以初步得到以下结论：（1）虽然目前国内已有一些学者投入到中医药治疗RH的研究中，且已经形成一定规模，但从全国范围看研究单位及学者地域上较为局限，尚未形成大范围、多单位合作的研究模式，因此，RH的中医研究仍在起步阶段。（2）从文献中的RH中医辨证来看，虚证多为阴虚日久，引发阴阳两虚，病变脏腑多为肝、脾、肾三脏；实证则多以风、火、痰、瘀等病例产物为主，多是虚证日久，引起脏腑气血津液代谢失调，凝聚滞留体内而引发内风、痰湿、瘀血所致，且三种病理产物日久化热，煎灼津液，又多相互兼夹，形成风痰、痰瘀、风火痰瘀等复杂证候，使RH的临床辨证更加复杂。（3）目前西医治疗方案为多类降压药的联合使用，且联合用药中以利尿剂+ACEI&ARB、利尿剂+ACEI+CCB、利尿剂+ARB+CCB+β受体阻滞剂等3种组合较为常见，利尿剂是RH的必用降压药。（4）中药的用药规律基本符合中医辨证特点，虚证以补益肝肾及健脾胃、补气血的用药方法居多，实证则以平肝息风、活血化瘀、祛痰利湿等用药方法居多，且一些药物之间常配伍使用以增强疗效（如桃仁-红花等）。（5）从本研究来看，中西医联合治疗RH有一定效果，总体有效率较高，临床中有切实的研究价值。本研究利用知识图谱及数据挖掘等技术，对RH的中医临床诊疗做了初步挖掘分析，但因现有一些文献质量不高、临床研究设计不够规范，使本研究结果有待于进一步临床验证。

4 讨论

RH作为临床中一种常见、高发、难治性疾病，虽然中西医均给出一些治疗方案，但最佳诊疗方案仍在进一步探索中。一般认为，高血压病以Ⅰ、Ⅱ级居多，风阳卷痰上扰，风火相煽，眩晕常见，采用清风化火、平肝潜阳等治法多可奏效[10]；而RH多见于高血压病的Ⅱ、Ⅲ级，病程长、病势深，多为疾病日久，脏腑受损，阴阳气血失调，使阴虚阳亢，风阳变动，又有脾胃亏虚，不能运化痰湿，痰湿滞留体内缠绵难解，阻遏气机，无法推动血液运行，而发生血瘀证，痰浊与瘀血两种病理产物相互焦灼，致使痰瘀互结，蕴毒生热化火，同时兼有风阳挟痰带瘀凝滞经络而发为本病。因此，本病虚实夹杂，风、火、痰、瘀等相互兼夹，使其病机复杂多变，临床辨证困难。全国著名中医专家沈绍功教授提出痰瘀互结是RH的主要证类，治疗方法以序贯疗法为主，前期祛实为主，以“痰瘀同治、解毒通络”为主要治法；后期以补虚为主，以“补益肝肾、调肾阴阳”为主要治法，临床以痰瘀同治方治疗RH疗效显著[11-12]。下一步研究中，课题组将在临床条件下开展RH精准方药方案的优化研究，以个体发生心血管风险及死亡为结局指标，评估治疗方案的远期疗效，及时优化治疗过程中的用药量及服用疗程，提高RH的精准化治疗方案，为中医治疗RH方案的优化及临床疗效的提高提供有效的循证依据[13]。