疫苗之途 禀怀敬畏，行则将至

王碧清

如今，在大规模人群当中接种疫苗已经被广泛接受。当婴儿呱呱坠地，会在规定的时间里先后注射卡介苗、乙肝、脊灰、流脑等疫苗。接种疫苗被认为是预防传染疾病的有效方式。

何为疫苗？疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂，其主要目的在于预防疾病。因此，从国际卫生组织到每个国家对疫苗应用的态度是：部分疫苗强制使用，部分疫苗推荐使用。

人类的发展历史，也是一部与疫病作斗争的历史。在世界范围内，人类与传染病经历了多次殊死较量，疫苗无疑是医学发展当中最重要的成果之一。据世界卫生组织表示，接种疫苗每年可以预防200万至300万人口死亡，是目前最经济有效的健康保障措施之一。

微生物的世界

如今，人类的疾病谱已经发生了很大的变化，多数传染病已经得到了有效的控制，甚至曾经在历史上夺走5亿人的疾病“天花”也在1977年被彻底根除，成为疫苗发展史上的重要一页。

回溯人类发展史的源头，可以发现，人类之于地球的渺小。诺贝尔奖获得者里德伯格曾把人体称为“超级生物体”，原因是，我们每个人的身体里，特别是肠道里，生活着大量且多样的微生物，这种微生物主要是指细菌。而在这个地球上，真正的主宰者是人类无法肉眼可见的微小生物——细菌。

地球的历史始于45亿年前，10亿年后，海洋里充满了自由活动的细胞。在近30亿年时间里，细菌是地球上唯一的生命形式。而微生物的总质量远远超过人肉眼可见的生命形式的总和。

在由美国总统防治耐药细菌顾问委员会主席马丁·布莱泽所著的《消失的微生物》中有一个形象的比喻，来类比人类在历史长河中的位置：“假如将地球过去37亿年的生命史压缩成24小时，那么，我们的类人祖先将在午夜前47～96秒出现，而我们自己——灵长类智人属则在午夜前2秒登上舞台。”

对人类而言，我们常常会受到细菌和病毒等微生物的感染。某些微生物对人体是有益的，例如大肠杆菌能够加强食物消化，但是大多数微生物是有害的，有些甚至会威胁生命。

北京大学医学人文研究院院长张大庆表示，疾病社会史研究为我们揭开了医学史的另一个面目：疾病以超乎想象的方式影响了人类社会的方方面面，病原微生物以难以置信的方式干预了人类文明的进程。比如，微生物以“瘟疫”的姿态，即使是偶尔出现，也足以令某个王朝覆灭——其中，1348年至1361年间流行的黑死病是欧洲历史上最具毁灭性的流行病，也是中世纪医学史上最大的灾难。1350年至1400年，欧洲的人均寿命从原本就很短的30岁缩短至20岁。而黑死病只是麻风病、结核病等众多流行病的代表之一。

揭秘流行病学面纱

相比于人类与疾病之间漫长的战争，通过接种疫苗来抵抗疾病对人类的侵扰的历史是短暂的。直到20世纪，在一代代科学家的努力下，应用于大规模人群的常规疫苗才被逐渐推广接受。这个过程艰辛而不易。

从16到20世纪，解剖学、生理学、病理解剖学的发展和进步，以及19世纪细胞学、细菌学方面的建树，人类对于流行疾病的认识有了质的飞跃。

1632年，荷兰人安东尼·范·列文虎克出生。这位被誉为“历史上第一位微生物学家”在成年后DIY制作了显微镜。事实证明，列文虎克透镜的解像力大于任何早期的复合式显微镜（现存的一块透镜的放大能力可以达到270倍）。1674年，列文虎克第一次观察到了微生物。他还描述了各种各样的细菌、原生动物门（单细胞动物），并计算了它们的体积……不过，直到两个世纪以后，才进入巴斯德时代，列文虎克的发明也终于有了用武之地。微生物也渐渐走进了科学家的视线。

在过去的历史长河中，天花是一种可怕且致命的疾病。古代中国、印度和非洲就已经出现天花。12世纪，十字军战士感染了天花，后将这种疾病带到欧洲。在肆虐欧洲一个世纪后，天花在俄罗斯杀死了大约6000万人。据《BBC世界史》中一项研究表明，“在超过2000年的历史中——包括有文字记载的历史和口述历史——天花使大量的人死亡、失明和伤残。根据具体的伤亡数字我们不难发现，天花或许是给人类带来最大痛苦的恶性传染病”。

17世纪初，人痘接种预防天花的方法从中国沿着丝绸之路向西，传入君士坦丁堡。随后免疫成功的消息，又传到了欧洲。

后被称为“疫苗之父”的英国乡村医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）在进行多年研究后发现：人被患有牛痘的牛感染后，会获得对天花的免疫力，在此基础上，他发明了疫苗接种。1796年5月14日，詹纳从感染了牛痘的年轻女挤奶工身上取下了牛痘疱液，注射到了患者的手臂上，成功为这位患者获得了免疫力。

由于当时很难找到携带牛痘病毒的动物，詹纳便采取了“从手臂到手臂”的接种方法。詹纳在1798年出版专著《探究》，称此技术为疫苗接种（Vaccination）。这种疫苗接种法被广泛传播并应用于世界各地。

不過，这样的接种方法也有风险，倘若供体携带其他病毒，也可由此接种过程传播给其他人。在历史上也发生了这样的悲剧性事件。因此，以动物为供体的疫苗亟待发明。1810年，那不勒斯的热纳罗·加尔比亚迪尝试用小母牛培育牛痘病毒，用于疫苗制备，后来该方法流传至世界各地。

在疫苗发展初期，则不能不提近代著名化学家和微生物学奠基人路易斯·巴斯德。在1854年，他逐步从晶体结构方面的研究转向微生物学领域。经他的研究发现，无论牛奶还是酒变酸，都是因为细菌数量的增加和活动的加强所致，并且对以乳酸菌和酵母菌为代表的这种极小的生物研究其生活习性、营养状况、繁殖特征等等。而在1857年，巴斯德正式发表了关于微生物的第一个成果《关于乳酸多酵的论文》，此文标志着一个新的生物学分支——微生物学诞生。

1863年，巴斯德发明了防止葡萄酒变酸的高温密闭灭菌法，后称为“巴斯德灭菌法”（即巴氏消毒法）。在19世纪60年代末，他进一步提出了病菌学理论，引起了临床医学家的注意。当时的英国医生采用巴斯德灭菌法开始对手术器械和场所消毒灭菌，使得术后病人的死亡率从45%降至15%。此后的碘酒消毒法、戴消毒手套、口罩均受到巴斯德灭菌法的启发。

巴斯德在免疫学方面也进行了大量的探索，终于历经种种实验后，在1885年，通过狂犬病兔干燥的脊髓成功制成疫苗。狂犬病疫苗的发明开创了免疫预防的新时代，巴斯德也被称为“伟大的学者，人类的恩人”。

巴斯德不仅用疫苗成功地抢救了各地的患者，善心捐款也蜂拥而至，最终在法国科学院的提议下，成立了世界著名的巴斯德研究所。

1887年创立的巴斯德研究所吸引和培养了一大批驰名世界的学者，其中8位获得诺贝尔生理医学奖。巴斯德研究所在传染病疫苗领域如治疗白喉的白喉杆菌抗毒素、预防结核杆菌感染的卡介苗、抗黄热病疫苗、小儿麻痹症疫苗等一直处于领先地位。

病毒学迎来跨越式发展

探秘医学的道路上，从来不乏勇于牺牲的先驱者，以及站在巨人肩膀上开拓进取的革新者。

在19世纪末，在科学家们的努力下，微生物们被划分为两大阵营：细菌和病毒。

细菌能够在光学显微镜下被观察到，并可以通过某种细菌培养基进行培养。而病毒不具有细胞结构。其体积非常之小，直到1940年电子显微镜的发明，才让人类可以观测到。

由于病毒的培养非常困难，导致病毒学的发展远远落后于细菌学，尤其在疫苗应用方面。至20世纪30年代，人类还只有两种抗病毒疫苗可以使用：天花疫苗和狂犬疫苗。

而细菌疫苗的数量则非常多，比如伤寒疫苗（1896年）、霍乱疫苗（1896年）、鼠疫疫苗（1897年）、白喉疫苗（1923年）、破伤风疫苗（1927年）、结核病疫苗（1927年）、百日咳疫苗（1926年）。

1900年至1950年，在活体动物上制备出的病毒性疫苗非常稀有，直到20世纪50年代的细胞培养促进了病毒学的跨越式发展。细胞培养是研究病毒与研制疫苗的基础技术。动物作为病毒宿主，一直是疫苗制备离不开的“培养皿”。直到20世纪中叶，细胞培养才部分取代了动物的角色。最早应用细胞培养技术的是脊髓灰质炎疫苗（预防小儿麻痹症）。

脊髓灰质炎是一种几乎专门攻击儿童的疾病，超过80%的病例出现在5岁以下的儿童身上。其致病因子是一种肠道病毒，这种病毒在人体外可以存活长达60天。

1955年，第一种有效的脊髓灰质炎疫苗“乔纳斯·索尔克”（Jonas Salk）疫苗开始得到推行。这种疫苗是从被灭活的脊髓灰质炎病毒中提取的，推广前经过了人类历史上最大规模的临床试验。5年后，艾伯特·萨宾（Albert Sabin）发布了一项新研究成果——口服剂疫苗。1988年，世界卫生组织启动了在全世界范围内灭除脊髓灰质炎的战役。1997年的一周之内，中国、印度、不丹、孟加拉国、泰国、越南和缅甸的2.5亿儿童同时接种了疫苗。通过全世界大范围的不懈努力，世界卫生组织的这项计划已经将世界范围内脊髓灰质炎的病例减少到不足过去的1%。

经过统计，人类传染病有80%是由病毒引起的，像肝炎、流行性乙型脑炎、脊髓灰质炎、艾滋病等甚至流感，这些人类常见病都是因为病毒张狂肆虐所造成的。

随着分子生物技术、生物化学、遗传学和免疫学的发展，疫苗研制的理论依据和技术水平不断提升，传统经典疫苗不断升级，重组疫苗、核酸疫苗等新型疫苗不断问世。

重组基因疫苗诞生于1972年美国斯坦福大学，后在全球普及，开辟了疫苗研究的全新途径。基因工程疫苗则是通过DNA重组生物技术，把天然的或人工合成的遗传物质定向插入细菌或哺乳动物细胞中，使之充分表达，利用表达的抗原产物或重组体本身制成的疫苗。

核酸疫苗包括DNA疫苗和RNA疫苗，该种疫苗既可以作为细菌、病毒或寄生虫病的预防性疫苗，又可用于非感染性疾病和一些复杂疾病的治疗，它的出现促进了免疫学的发展，具有广泛的应用前景。

中国疫苗前进之路

我国对于传染病的认识，也有着不易而曲折的过程。据文字记载疫病，早在商朝，甲骨文中就有“疾年”一说。历史当中，战乱时，易有疫病。比如东汉末年流行的疫病。而在魏晋南北朝时期，是我国历史上第一个疫病高发期。唐宋元均有疫病时期，至明清，疫病的流传达到高峰。

历代政府也会采取有效的救灾措施，免除农民税负、编纂颁行文字刻在木板石条上，等等。早在夏商周时期，隔断传染源以防止疫病继续扩大的思想已经产生。在秦汉时期，对凡是感染疫病的人，会有一套检查和隔离措施。云梦秦简《封诊式》当中讲述了隔离医治的流程，并对麻风病的诊断有一套报告、鉴定、隔离的完整制度，并建立起了传染病的隔离医院。中国的古代也非常重视环境卫生，甲骨卜辭中表明，当时已经实行人畜分居，尽量减少动物身上的疫病传给人类。

据相关史料记载，我国是最早使用人工免疫方法预防传染病的国家。公元10世纪时，唐宋时代可以接种人痘预防天花。据1727年俞茂鲲《痘科金镜赋集解》记载，明隆庆年间（1567年～1572年）安徽太平县首创种痘法。

到清代初期，人痘接种已广泛使用，并逐步推广至俄罗斯、意大利、希腊、英国、土耳其等国，后又传至其他大洲。“种人痘”，这一方法后来在英国医生的探索下，改为“种牛痘”，并于1805年传入中国。

1919年3月，北洋政府成立中央防疫处，它是我国历史上第一个国家卫生防疫和血清疫苗生产研究专门机构。中国卡介苗的接种始于1933年，由王良医生从法国引入，他在重庆建立起中国第一个卡介苗实验室，开启了中国研究培育卡介苗的先河。

新中国成立后，在接收原民国中央防疫处和西北防疫处的基础上，中央政府扩建和新组建了卫生部六大生物制品研究所，分别是：长春生物制品研究所、北京生物制品研究所、兰州生物制品研究所、成都生物制品研究所、武汉生物制品研究所和上海生物制品研究所。

1950年，政务院发出《关于发动秋季种痘运动的指示》，要求在全国施行免费接种牛痘；1959年，昆明成立了中国医学科学院医学生物学研究所，主要研究生产脊髓灰质炎疫苗；1961年在全国范围内消灭了天花。1962年，卫生部发布《种痘办法》，1963年发布《预防接种工作实施办法》，在广大城市对免疫对象按免疫程序进行四种疫苗（卡介苗、脊灰糖丸、百白破、麻疹）的适时接种，在农村则主要开展冬春季的突击接种。

从1978年起，我国的预防接种工作进入将世界卫生组织（WHO）的扩大免疫规划（EPI）与我国预防接种工作相结合并迅猛發展的儿童计划免疫时期。

在20世纪八九十年代，我国政府对小儿麻痹症的预防非常重视。1993年，国务院办公厅转发卫生部关于开展强化免疫活动消灭脊髓灰质炎报告，党和国家领导人亲自参与强化免疫活动，给孩子们喂“糖丸”（全称为脊髓灰质炎减毒活疫苗）。

我国国产乙肝疫苗是1975年研制出来的，随后引入了国外新技术，在上世纪90年代生产出了第一批重组乙肝疫苗。我国国内疫苗企业新一代疫苗的研发普遍开始于2000年以后，在研项目逐步进入市场，国产苗品种日趋丰富。

2009年以来，甲型H1N1流感在全球广泛流行，为有效应对疫情，我国科学家在全球率先研制成功甲型H1N1流感疫苗，并使我国成为第一个应用该疫苗的国家。

改革开放40余年以来，我国疫苗产业和预防接种事业取得了长足发展，不仅成为全球最大的疫苗生产国，更获得了世界卫生组织对疫苗监管体系的认可。国产肠道病毒71型灭活疫苗（EV71疫苗）、重组戊型肝炎疫苗均为全球首创。中国制造的疫苗在不断走向世界的同时，中国也成为促进全球健康安全发展的重要支持力量。

几百年来，疫苗的发展经历了多次变革，从最初的鼠疫疫苗这类减毒疫苗（使病原微生物失去致病性、利用剩余毒力研制而成），到运用物理、化学方法杀死病原微生物，仅保留免疫原性的诸如伤寒疫苗、霍乱疫苗这类灭活疫苗，再到可以运用DNA重组技术将病原微生物的毒力基因删除，或将病原微生物的抗原基因插入细胞所得到的基因工程疫苗，以及可以预防和治疗疾病的一些核酸疫苗，无可否认的是，人类在疫苗发展史上不断取得崭新的突破。

不过，疫苗应用仍面临诸多挑战。比如目前并未实现全覆盖的部分传染病的威胁；新型传染病的层出不穷和传统传染病变异等等。在人类交往日趋频繁的今天，新型病毒的出现都为防疫带来新挑战。

近期，新型冠状病毒正在肆虐。过往的SA R S冠状病毒、中东呼吸综合征MERS冠状病毒中不乏野生动物的身影。在《血疫：埃博拉的故事》里有这样的警言：“艾滋病、埃博拉和其他雨林病原体的显现，无疑是热带生物圈遭到破坏的自然结果。”未来，我们不仅要研究更多更加安全有效的疫苗投入市场，更要禀怀对自然、对地球的敬畏之心。

（资料来源：中国社会科学网、《新民周刊》《中西食物药物使用》、《疫苗的史诗》、《药物的发现》、《病毒星球》、《中国抗疫简史》、北京市科学技术协会官网等）

疫苗历史上的部分“第一”

1796年，史上第一剂疫苗诞生，本质为牛痘疫苗，用以对抗天花。

1882年，首支抗狂犬病疫苗诞生。

1921年，首支抗结核病疫苗（卡介苗）诞生。

1926年，首支抗百日咳疫苗诞生。

1952年，首支抗小儿麻痹疫苗诞生。

1974年，首支抗水痘疫苗诞生。

1981年，首支抗乙型肝炎疫苗诞生。

1992年，首支抗甲型肝炎疫苗诞生。

2006年，世界第一支HPV疫苗（抗子宫颈癌）在美国和欧洲获准上市。

2009年，中国宣布成功研发出口服重组幽门螺杆菌疫苗。