慢性肾病患者尿微量蛋白与认知损害和免疫功能的相关性分析

马媛媛 穆红光 王晓寅 李凡 陈珊

近年来，慢性肾病(CKD)患病率和病死率呈逐年升高趋势，已经成为危害全球人类健康的系列综合征[1,2]。CKD患者通常合并不同程度的认知功能障碍(CI)和免疫功能减低，不仅影响患者生活质量，也造成住院率和病死率的大幅升高[3,4]。研究显示，尿微量蛋白与CKD患者病情和肾损伤严重程度密切相关，但其与认知受损和免疫功能的相关性研究目前报道尚少[5]。本研究检测了不同分期CKD 患者4种尿微量蛋白水平，并分析其与认知损害和免疫功能的相关性，旨在为疾病防治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2019年10月河北北方学院附属第二医院收治的CKD患者234例为研究对象，其中男135例，女99例；年龄18～74岁，平均(56.89±6.26)岁；根据肾小球滤过率(GFR)分为CKD G1期组(n=58)、CKD G2期组(n=50)、CKD G3期组(n=52)、CKD G4期组(n=44)、CKD G5期组(n=30)，5组年龄、性别比、原发疾病等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。另选取同期健康体检者30例为对照组，其中男14例，女16例，年龄28～72岁，平均(54.76±6.13)岁。见表1。

表1 5组基线资料比较

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准：①符合CKD诊断标准[6]；②年龄≥18岁；③患者表现为血、尿成分改变，且影像学、病理学检查提示肾脏结构或功能异常，持续时间≥3个月，或者GFR>60 ml·min-1·1.73 m-2，持续时间≥3个月；④患者及家属知情同意。

1.2.2 排除标准：①重要脏器功能不全、恶性肿瘤患者；②年龄<18岁；③急性肾衰、急慢性感染患者；④妊娠或哺乳期女性患者。

1.3 方法 采集受检者清晨空腹肘静脉血5 ml，3 000 r/min离心10 min，分离血清；留取受检者晨尿。(1)尿微量蛋白:免疫比浊法测定尿微量白蛋白(UmAlb)、β2微球蛋白(Uβ2MG)、转铁蛋白(UTRF)、免疫球蛋白(UIgG)。(2)认知功能:采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评价6组认知功能，包括注意力、记忆力、语言能力、抽象思维等项目，分值越高表示认知功能越好。(3)T淋巴细胞亚群:流式细胞仪测定外周血CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+。

2 结果

2.1 6组尿微量蛋白比较 CKD G1期组UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)；随着CKD分期进展，G2～G5期组UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

组别UmAlbUβ2MGUTRFUIgG对照组(n=30) 7.35±0.860.17±0.020.64±0.093.11±0.45CKD G1期组(n=58)10.24±1.040.24±0.031.85±0.1510.65±1.12CKD G2期组(n=50)13.64±1.37*0.26±0.04*2.13±0.28*14.56±2.31*CKD G3期组(n=52)93.12±9.49*#2.25±0.34*#12.67±1.74*#59.88±7.34*#CKD G4期组(n=44)189.54±19.34*#△5.13±0.68*#△20.60±2.95*#△98.43±9.69*#△CKD G5期组(n=30)337.31±34.80*#△☆4.99±0.73*#△☆31.32±4.26*#△☆152.38±12.66*#△☆

注：与对照组比较，*P<0.05；与CKD G2期组比较，#P<0.05；与CKS G3组比较，△P<0.05；与CKD G4组比较，☆P<0.05

2.2 6组MoCA评分、CI发生率比较 CKD G1期组MoCA评分、CI发生率与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)；随着CKD分期进展，G2～G5期组MoCA评分显著降低，CI发生率显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3 6组T淋巴细胞亚群比较 CKD G1期组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)；随着CKD分期进展，G2～G5期组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+显著降低，CD8+显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 6组MoCA评分、CI发生率比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与CKD G2期组比较，#P<0.05；△P<0.05；与CKD G4组比较；☆P<0.05

组别CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+对照组(n=30) 69.78±6.4342.33±5.2516.45±2.741.98±0.31CKD G1期组(n=58)66.99±7.0841.86±4.8917.00±2.681.94±0.33CKD G2期组(n=50)61.51±6.65*38.57±4.34*19.13±2.72*1.77±0.28*CKD G3期组(n=52)57.12±5.84*#36.26±3.97*#21.54±2.80*#1.40±0.23*#CKD G4期组(n=44)53.34±5.47*#△35.78±3.46*#△23.77±3.12*#△1.13±0.15*#△CKD G5期组(n=30)49.68±5.11*#△☆33.23±3.25*#△☆26.09±3.45*#△☆0.85±0.11*#△☆

注：与对照组比较，*P<0.05；与CKD G2期组比较，#P<0.05；与CKS G3组比较，△P<0.05；与CKD G4组比较，☆P<0.05

2.4 相关性分析 Spearman相关分析显示，MoCA评分与UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈负相关性(r=-0.687、-0.623、-0.699、-0.646，P<0.05)。CD3+与UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈负相关性(r=-0.598、-0.600、-0.587、-0.592，P<0.05)；CD4+与UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈负相关性(r=--0.611、-0.599、-0.603、-0.598，P<0.05)；CD8+与UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈正相关性(r=0.573、0.602、0.568、0.588，P<0.05)。

3 讨论

CKD是临床常见的肾脏慢性损伤性疾病，高血压、糖尿病、免疫性疾病是其常见病因，也是导致终末期肾病的重要原因[7,8]。CKD如果治疗不及时将逐渐发展至肾衰竭、尿毒症，并造成心、脑等多器官功能障碍，严重影响患者生活质量和预后[9]。研究表明，早期肾损伤即可出现尿微量蛋白的增多，检测其变化是评估肾血管微循环和肾功能的重要指标[10]。本研究结果显示，随着CKD分期进展，G2～G5期组UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG显著升高(P<0.05)，说明尿微量蛋白水平与疾病分期密切相关，尿微量蛋白可作为反映肾功能尤其是早期肾损伤的敏感指标，与他人报道[11,12]一致。

由于肾脏血管病变发生后会对脑功能产生一定影响，CKD被认为是认知损害的独立危险因素[13]。资料显示，CKD患者CI发生率约为正常人的3倍左右，并且随着肾损伤加重CI发生率逐渐增加[14,15]。患者主要表现为记忆力、注意力、执行力、语言表达能力等多方面功能受损，不仅影响患者生活质量，也导致预后不良[16]。本研究结果显示，随着CKD分期进展，G2～G5期组MoCA评分显著降低，CI发生率显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)，提示CKD患者普遍存在肾脏微循环障碍和认知损害，且随着肾功能下降和尿微量蛋白增加，CI发生率逐渐增加。Spearman相关分析显示，MoCA评分与UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈负相关性(P<0.05)，提示尿微量蛋白增加可在一定程度上反映认知损害严重程度。这可能与以下因素有关：(1)血压、血脂等高危因素是导致肾脏和脑血管内皮功能障碍和血管病变的共同病理基础，这些因素作用于肾脏和脑组织后同时出现尿微量蛋白增加和认知受损[17]；(2)肾脏受损引起高血钙、高血磷，二者在软组织结合形成钙磷沉积物，从而引起血管钙化和脑血流量下降，进而损伤脑白质，导致CI发生率升高[18]。因此，CKD患者发生认知受损是多种因素共同作用的结果。

T淋巴细胞是介导机体免疫应答的主要效应细胞，包括CD4+T细胞和CD8+T细胞，二者比例失衡表示细胞免疫功能紊乱[19,20]。CKD发生发展过程中内环境改变、毒素蓄积、氧化应激等病理变化导致患者免疫功能受到不同程度的损伤，表现为T淋巴细胞减少[21]。本研究结果显示，CKD G1期组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)；随着CKD分期进展，G2～G5期组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+显著降低，CD8+显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)，说明不同分期CKD患者均存在不同程度的免疫功能减低，表现为CD3+、CD4+、CD4+/CD8+降低和CD8+升高，且病情越严重以上指标变化越明显，与他人报道[22]一致。Spearman相关分析显示，CD3+与UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈负相关(P<0.05)；CD4+与UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈负相关(P<0.05)；CD8+与UmAlb、Uβ2MG、UTRF、UIgG均呈正相关(P<0.05)，提示CKD患者尿微量蛋白不仅能够反映肾功能，也和细胞免疫有关。

综上所述，随着CKD分期进展，尿微量蛋白逐渐升高，与认知损害和免疫功能密切相关。检测尿微量蛋白可在一定程度上反映CKD患者认知损害和免疫功能变化，这对于监测病情及预后评估具有重要价值。