DABCO类离子液体的合成及其在Baylis-Hillman反应中的应用

汪晨光，冯菊红，张恒宜，罗文涛，王喻华，胡学雷

(武汉工程大学化工与制药学院 绿色化工过程教育部重点实验室，湖北 武汉 430074)

离子液体(ionic liquids)是完全由离子组成的液体，是低温(<100 ℃)下呈液态的盐，也称为低温熔融盐[1]，一般由有机阳离子和无机阴离子组成，离子液体并不等同于离子溶液(如氯化钠的水溶液)。通常把熔点低于100 ℃的有机盐统称为室温离子液体；相比于固态物质它是液态，相比于传统的液态物质它是离子[2]。离子液体发展至今，在倡导绿色化学的大环境下，已然成为一种新型绿色材料，由于具有低熔点、不可燃、不挥发、良好的化学稳定性及溶解性、无毒、无污染等特点，离子液体在有机化学、分析化学、电化学等众多领域中都成为了研究热点[3]。

Baylis-Hillman反应亦称为Morita-Baylis-Hillman反应[4](图1)，是一个缺电子烯烃和一个亲电的碳之间的C-C成键反应，一般以叔胺为催化剂。该反应的产物具有多个可以进一步反应并转换的官能团，反应条件温和，所有的原料都参加反应，是一个典型的原子经济型的反应。但是该反应存在反应时间长、收率低等缺点，近年来许多学者对Baylis-Hillman反应进行了探索[5-6]。早在2001年，Rosa等[7]将咪唑类离子液体[Bmim][BF4]首次应用于丙烯酸甲酯与苯甲醛的反应中，缩短了反应时间，但收率低的问题没有得到改善。近几年，Hu等[8]通过吡咯烷-2-基咪唑修饰的手性离子液体与TiO2负载的金属有机骨架制备出复合双功能催化剂，用于苯甲醛与丙烯酸甲酯的反应，提高了反应收率(87%～96%)，但反应仍需要48 h。Fallek等[9]通过在双咪唑有机催化剂的骨架中添加二亚氨基或二氨基吡啶，用于丁烯酮与芳香醛的反应，并改善了其化学选择性，使反应时间缩短到18 h以内，收率为78%。现研究发现，离子液体在Baylis-Hillman反应中起到了很好的作用，但如何提高该反应的收率，缩短其反应时间，仍需要进一步探索和研究。

图1 Morita-Baylis-Hillman反应Fig.1 Morita-Baylis-Hillman reactions

1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)亦称三乙烯二胺，1972年，德国科学家Baylis和Hillman将这种三级胺首次用到催化醛和丙烯酸乙酯的反应中。2010年，Xu等[10]将DABCO与卤代烷反应，使其季铵化，得到一系列DABCO类离子液体，并将该系列离子液体作为催化剂应用于Knoevenagel缩合反应中，取得了良好的催化效果。因此，作者以三乙烯二胺、溴代烷烃和四氟硼酸钠为原料，合成了4种离子液体(图2)，这4种DABCO类离子液体的结构中含有一个叔胺和一个季铵盐，叔胺结构具有较强的碱性，季铵结构使得该离子液体的水溶性较好[11-12]。并首次将该系列离子液体应用到Baylis-Hillman反应中，考察不同烷基链的DABCO类离子液体在Baylis-Hillman反应中的催化效果，同时探索反应溶剂、催化剂烷基链链长、催化剂用量(Z，摩尔分数，以芳香醛计)和循环使用次数对反应速率及收率的影响。

图2 DABCO类离子液体的合成Fig.2 Synthesis of DABCO-based ionic liquids

1 实验

1.1 试剂与仪器

1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、溴代正丁烷、溴乙烷、4-氯苯甲醛、2-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、苯甲醛、丙烯酸甲酯、石油醚、乙酸乙酯、丙酮，均为分析纯。

AB204-N型电子天平，Metter-Toedo Group；DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器、ZF-20D型暗箱式紫外分析仪，巩义予华仪器有限责任公司；RE-52A型旋转蒸发器，上海亚荣生化仪器厂；400MHz型核磁共振仪，瑞士Bruker公司。

1.2 DABCO类离子液体的合成

1.2.1 溴化1-丁基-4-氮杂-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷([C4dabco]Br)的合成

在氮气保护下，将DABCO溶解到乙腈中，滴入等物质的量的溴代正丁烷；滴加完毕后，升温至50 ℃，反应24 h；减压蒸除溶剂，得到淡黄色粗品；以乙酸乙酯洗涤多次，干燥，得到白色固体[C4dabco]Br，收率94.8%。

1.2.2 溴化1-乙基-4-氮杂-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷([C2dabco]Br)的合成

以溴乙烷替代溴代正丁烷，按1.2.1方法合成白色固体[C2dabco]Br，收率95.3%。

1.2.3 1-丁基-4-氮杂-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐([C4dabco][BF4])的合成

在烧瓶中加入等物质的量的[C4dabco]Br和NaBF4，再加入适量的丙酮为溶剂，在室温下搅拌反应24 h，过滤，滤液减压蒸除溶剂，将粗产物以乙酸乙酯洗涤多次，干燥，得到白色固体[C4dabco][BF4]，收率90%，m.p.67～69 ℃(文献值[10]：收率95%，m.p.66～69 ℃)。1HNMR(400 MHz,D2O),δ:0.82(t,3H,J=7.5 Hz),1.21～1.38(m，2H),1.55～1.66(m,2H),3.05～3.15(m,8H),3.27(t,6H,J=7.6 Hz)。

1.2.4 1-乙基-4-氮杂-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐([C2dabco][BF4])的合成

以[C2dabco]Br替代[C4dabco]Br，按1.2.3方法合成白色固体[C2dabco][BF4]，收率89.4%。1HNMR(400 MHz，D2O),δ:1.19～1.26(m，3H),3.1(t,6H,J=7.6 Hz),3.19～3.29(m,8H)。

1.3 DABCO类离子液体催化Baylis-Hillman反应

以4-硝基苯甲醛和丙烯酸甲酯的反应为例，具体步骤如下：将3.02 g(20 mmol)4-硝基苯甲醛、3.6 mL(40 mmol)丙烯酸甲酯、一定比例的DABCO类离子液体及溶剂投入圆底烧瓶中，搅拌，TLC监测反应；反应结束后，加入水和乙酸乙酯，分层后，有机层以无水硫酸钠干燥，抽滤得到粗产物。粗产物用硅胶柱色谱(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=6∶1)纯化，得到浅黄色固体3-羟基-2-烯-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯。

分别以2-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-氯苯甲醛、苯甲醛替代4-硝基苯甲醛，同法合成目标产物3-羟基-2-烯-3-(2-硝基苯基)丙酸甲酯、3-羟基-2-烯-3-(3-硝基苯基)丙酸甲酯、3-羟基-2-烯-3-(4-氯苯基)丙酸甲酯、3-羟基-2-烯-3-苯基-丙酸甲酯。

2 结果与讨论

2.1 溶剂与催化剂的选择

用合成的4种DABCO类离子液体催化4-硝基苯甲醛与丙烯酸甲酯的Baylis-Hillman反应(图3)，考察DABCO类离子液体在不同溶剂中的催化作用，结果如表1所示。

图3 DABCO类离子液体催化Baylis-Hillman反应Fig.3 Baylis-Hillman reaction catalyzed by DABCO-based ionic liquids

从表1可以看出，在无溶剂的条件下，以[C2dabco]Br或[C4dabco]Br为催化剂，反应时间大大缩短，但收率较低，只有65%左右。这是因为，当反应底物及催化剂加入后，整个反应体系呈黏稠状，反应原料不能很好地溶解，反应过程中搅拌不够均匀充分，导致反应不能完全进行。以水或乙腈为反应溶剂，以[C2dabco][BF4]或[C4dabco][BF4]为催化剂，催化效果较好，收率都达到了80%以上，而且反应时间大大缩短。其中以水为溶剂时的反应收率较乙腈的略高。

表1不同溶剂对DABCO类离子液体催化Baylis-Hillman反应的影响

Tab.1 Effect of different solvents on Baylis-Hillman reaction catalyzed by DABCO-based ionic liquids

注：所有反应均在室温下进行；4-硝基苯甲醛用量为20 mmol，丙烯酸甲酯用量为40 mmol，溶剂用量为1 mL，催化剂用量(Z，摩尔分数，以4-硝基苯甲醛计，下同)为100%。

通过比较不同链长烷基链的DABCO类离子液体在反应中的催化效率，发现无论烷基链长短，催化效率都比较好，带乙基与丁基链的DABCO类离子液体在水中催化反应的收率分别为89.4%和90.2%；但是比较反应时间可以看出，长烷基链催化反应要比短烷基链花费的时间多。可能是因为，烷基链越长，空间位阻越大，阻碍了反应中两性离子化合物的形成。

本着减少催化剂用量、提高反应速率的原则，以4-硝基苯甲醛与丙烯酸甲酯为例，以[C2dabco][BF4]或[C4dabco][BF4]为催化剂、在水为溶剂的条件下，探究DABCO类离子液体用量对Baylis-Hillman反应的影响，结果如表2所示。

表2 DABCO类离子液体用量对Baylis-Hillman反应的影响

Tab.2 Effect of amount of DABCO-based ionic liquids on Baylis-Hillman reaction

注： 4-硝基苯甲醛用量为20 mmol，丙烯酸甲酯用量为40 mmol，溶剂为1 mL水。

从表2可以看出，当不使用离子液体作催化剂时，反应基本不发生(entry1)，随着催化剂用量的增加，反应收率逐渐升高，反应时间逐渐缩短。催化剂用量为100%和80%时，反应收率接近。

通过溶剂和催化剂筛选，最优反应条件为：在室温条件下，以水为溶剂，以[C4dabco][BF4](用量80%)催化4-硝基苯甲醛(20 mmol)和丙烯酸甲酯(40 mmol)的Baylis-Hillman反应。

2.2 反应底物的拓展

在最优反应条件下，对醛类底物进行拓展。以[C4dabco][BF4](用量80%)催化醛类(2-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、4-氯苯甲醛、苯甲醛)和丙烯酸甲酯的Baylis-Hillman反应，结果如表3所示。

表3不同醛类底物对Baylis-Hillman反应的影响

Tab.3 Effect of different aldehyde substrates on Baylis-Hillman reaction

注：所有反应均在室温下进行；芳香醛用量为20 mmol,丙烯酸甲酯用量为40 mmol，溶剂为1 mL水。

从表3可以看出，当底物为硝基苯甲醛时，反应时间为7.0～7.5 h左右，收率在88.2%～89.1%，硝基取代基位置改变，反应收率相差不大。以4-氯苯甲醛或苯甲醛为反应底物时，催化剂也表现出较为理想的催化效果(entry4、5)，但反应收率较硝基苯甲醛的低。表明，带有吸电子基团的芳香醛类作反应底物时，催化效果要高于不带基团或给电子基团的芳香醛。

2.3 目标产物结构表征

3-羟基-2-烯-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯：浅黄色固体；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.23(d,J=8.40 Hz,2H,Ar),7.59(d,J=8.32 Hz,2H,Ar)，6.42(s,1H)，5.88(s,1H)，5.65(d,J=5.56 Hz,1H,CHOH),3.77(s,3H,CH3)，3.26(brs，1H,OH)。

3-羟基-2-烯-3-(2-硝基苯基)丙酸甲酯：黄色液体；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ：8.21(d,J=8.40 Hz,1H,Ar),7.57(d,1H,J=8.36 Hz,Ar),7.26(s,1H,Ar),6.40(s,1H),5.86(s,1H)，5.63(d,J=6.04 Hz,1H,CHOH),3.75(s,3H,CH3),3.26(brs,1H,OH)。

3-羟基-2-烯-3-(3-硝基苯基)丙酸甲酯：黄色液体；1HNMR (400 MHz,CDCl3),δ：8.26(s,1H),8.15(d,J=7.68 Hz,1H),7.75(d,J=7.36 Hz,1H),7.53(t,J=7.86 Hz,1H),6.41(s,1H)，5.90(s,1H),5.63(s,1H),3.75(s,3H),3.25(brs,1H,OH)。

3-羟基-2-烯-3-(4-氯苯基)丙酸甲酯：白色针状固体；1HNMR (400 MHz,CDCl3),δ：3.32(s,1H),3.72(s,3H),5.50(s,1H),5.85(s,1H),6.33(s,1H),7.30(s,4H)。

3-羟基-2-烯-3-苯基-丙酸甲酯，浅黄色油状液体；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ：7.38～7.26(m,5H),6.34(s,1H),5.83(s,1H),5.57(s,1H),3.73(s,3H),3.15(s,1H)。

2.4 催化剂的循环使用

以[C4dabco][BF4]为例，考察DABCO类离子液体催化剂的循环使用情况。以4-硝基苯甲醛和丙烯酸甲酯为Baylis-Hillman反应的底物，待反应结束后，过滤出反应产物，将残余部分除去水后，再加入4-硝基苯甲醛、丙烯酸甲酯和1 mL水，继续下一次反应，结果如表4所示。

表4DABCO类离子液体的循环使用

Tab.4 Recycling of DABCO-based ionic liquid

注：所有反应均在室温下进行；4-硝基苯甲醛用量20 mmol,丙烯酸甲酯用量为40 mmol，催化剂用量为100%，溶剂为1 mL水。

从表4可以看出，DABCO类离子液体在循环使用多次后，对反应仍有较好的催化效果。简单回收后连续重复使用6次，催化活性基本不变，反应在6.0～6.5 h内完成，收率在90.2%～88.4%。

3 结论

以三乙烯二胺、溴代烷烃和四氟硼酸钠为原料合成了4种DABCO类离子液体，并将其用于催化芳香醛类与丙烯酸酯类的Baylis-Hillman反应，考察了反应溶剂、催化剂的烷基链链长、催化剂用量对反应速率及收率的影响，并对DABCO类离子液体进行回收利用实验。结果表明，[C4dabco][BF4]的催化效果要优于另外3种离子液体；催化剂在水中的催化效果要优于在有机溶剂中的，在[C4dabco][BF4]用量为100%、以1 mL水为溶剂的条件下， Baylis-Hillman反应收率高达90.2%。与DABCO单独作催化剂相比，DABCO类离子液体参与的催化反应可以取代有机溶剂，在水中就可以达到理想的收率，且反应时间大大缩短。离子液体经简单的回收后仍可以循环使用6次，且催化活性基本不变，收率在90.2%～88.4%之间，反应时间随催化剂的循环使用次数增多没有发生太大的改变。DABCO类离子液体作为催化剂能够循环使用，并且可以以水为溶剂，符合绿色化学的发展方向。