芬吗通雌激素预处理治疗多囊卵巢综合征不孕的效果

韦成厚，韩立薇，张婧

(广东省计划生育专科医院 妇科，广东 广州 510600)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期女性最常见的内分泌与代谢紊乱性疾病，而排卵障碍是此类患者生育期不孕面临的最大难题。临床各种促排卵治疗是PCOS患者助孕的一线方法。研究表明，子宫内膜容受性状态是影响PCOS患者促排卵治疗后妊娠结局的关键因素，而卵泡成熟期子宫内膜厚度、内膜下血流、内膜容积则是评价子宫内膜容受性状态的可靠指标[1-2]。目前对薄型子宫内膜最常用的干预方法为雌激素补充治疗。近年来，芬吗通雌激素是微粒化的17β-雌二醇，既可口服也可经阴道用药，被用作取代常规用的补佳乐作为雌激素的替代治疗药物[3]。本研究探讨芬吗通雌激素预处理治疗PCOS不孕的效果。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2017年至6月至2019年3月于广东省计划生育专科医院妇科门诊治疗的60例PCOS不孕患者。纳入标准：(1)按照2003年鹿特丹标准诊断PCOS患者；(2)促排卵周期中人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)日(卵泡直径≥18 mm)子宫内膜厚度<7 mm的薄型子宫内膜不孕患者；(3)子宫输卵管造影提示双侧输卵管通畅；(4)近3个月内未服用任何激素类药物；(5)排除其他内分泌疾病；(6)B超检查子宫未见发育异常或器质性病变；(7)男方精液常规正常。所有参与本研究的患者均签署知情同意书。本研究经医院医学伦理委员会审核通过。按随机数表法将患者分为补佳乐组和芬吗通组，每组30例。两组年龄、不孕年限、体质量指数比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组一般情况比较

1.2 治疗方法补佳乐组患者于月经周期的第3天(闭经者黄体酮撤药出血后第3天)开始口服补佳乐(拜耳医药保健有限公司广州分公司，批准文号J20171038；每片含戊酸雌二醇1 mg)，每次2 mg，每日1次，11 d后加服黄体酮胶囊(浙江仙琚制药股份有限公司，批准文号H20041902)，每次200 mg，每日1次，服药共21 d后停药，等待月经来潮后进入下个治疗周期。芬吗通组患者均于月经周期的第3天开始使用芬吗通雌激素(荷兰苏威制药有限公司，批准文号H20200159；雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合制剂中的粉红色片，每片含微粒化17β-雌二醇2 mg)，阴道给药，每次2 mg，每日1次，11 d后加服黄体酮胶囊(每次200 mg，每日1次)，用药共21 d后停药，等待月经来潮后进入下个治疗周期。两组患者均接受雌激素预处理治疗3个月经周期，治疗结束后月经周期第5天开始接受促排卵治疗，连续3个促排卵周期，具体用药方法如下。口服枸橼酸氯米芬[MEDOCHEMIE LTD(塞浦路斯)，批准文号H20140688]每次100 mg，每日1次，连用5 d。当卵泡发育至18 mm时给予患者10 000 IU HCG(马鞍山丰原制药有限公司，批准文号H34023585)肌注，并指导同房。排卵后所有患者均口服黄体酮胶囊(每次200 mg，每日1次)，连用14 d进行黄体支持，排卵后15 d随访了解是否妊娠及其最终妊娠结局。

1.3 观察指标(1)预处理用药前后，采用化学发光法测定患者基础内分泌激素水平，包括卵泡刺激素(follicle stimulating hormon，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、雄激素(androgen，T)、抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone，AMH)。(2)采用阴道彩超测定窦卵泡数(antral follicle count，AFC)，HCG日子宫内膜厚度(endometrial thickness，EMT)、卵巢动脉收缩期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)。(3)妊娠结局。

2 结果

2.1 临床指标芬吗通组用药前FSH、LH、E2、T、AMH、AFC、PSV、EMT水平分别与补佳乐组比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。芬吗通组用药后FSH、LH、T、AMH水平及AFC分别与补佳乐组比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。芬吗通组用药后E2水平高于补佳乐组，EMT和PSV值均大于补佳乐组，差异有统计学意义(均P<0.05)。两组用药后FSH、LH、T、AMH、AFC分别与同组用药前比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。用药后，两组E2水平高于用药前，EMT和PSV值均大于用药前，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后各项检测指标比较

注：与补佳乐组用药后比较，aP<0.05；与同组用药前比较，bP<0.05；FSH—卵泡刺激素；LH—黄体生成素；E2—雌二醇；T—雄激素；AMH—抗苗勒管激素；AFC—窦卵泡数；EMT—子宫内膜厚度；PSV—卵巢动脉收缩期峰值流速。

2.2 妊娠情况随访3个促排卵周期后，芬吗通组妊娠率[53.3%(16/30)]高于补佳乐组[26.7%(8/30)]，差异有统计学意义(χ2=4.444，P=0.017<0.05)。

3 讨论

PCOS是育龄期女性最常见的排卵障碍性疾病，其发病机制涉及内分泌、代谢及遗传等多种因素。PCOS患者由于自身内分泌紊乱会改变子宫内膜微环境，使子宫内膜受损，导致妊娠失败[4-5]。其原因可能为PCOS不孕患者的卵巢颗粒细胞增殖率下降，凋亡率上升，导致卵巢产卵能力下降，同时子宫内膜血流量减少，子宫内膜生长不良、变薄，子宫内膜容受性下降，均可影响胚胎的着床和发育，增加流产率[6-7]。因此，一定的子宫内膜厚度是妊娠成功的重要保障。研究表明，卵泡成熟时子宫内膜厚度至少>7 mm甚至达到9 mm，才能成功妊娠[8]。因此，提高子宫内膜厚度有望提高妊娠率。雌激素可促进子宫肌细胞增生，增强血运，促使子宫内膜发育，使子宫内膜基层增厚。雌激素还可协同FSH促进卵泡发育。PCOS患者存在月经周期紊乱，排卵障碍，自然周期长，临床上常采用激素替代周期方案进行内膜准备[9-10]。

目前临床上常用的雌激素替代药物主要有补佳乐和芬吗通。补佳乐口服需经肝脏脱除戊酸基后才能变成有活性的17β-雌二醇，经阴道使用无明显效果，只能口服给药，但口服后会经肝脏将大部分雌二醇转化为雌酮，生物利用度较低，而大剂量使用增加了患者的肝脏负担[11-12]。芬吗通是雌孕激素复合制剂，由粉红色片(17β-雌二醇2 mg)和灰黄色片(17β-雌二醇2 mg和地屈孕酮10 mg复合制剂)组成。其中粉红色片所含的17β-雌二醇与人体的内源性雌二醇具有相同的化学和生物特性，既可口服也能经阴道给药。该药经阴道吸收后不需要经过肝脏的首过效应，直接作用于效应器官的雌激素受体，而且阴道给药可更有效地升高雌二醇在子宫中的水平，减少如乳房胀痛等全身用药引起的不良反应[13-14]。本研究结果显示，补佳乐组和芬吗通组用药预处理3个月后E2水平高于用药前，EMT和PSV值均大于用药前，且芬吗通组用药后E2水平高于补佳乐组，EMT和PSV值均大于补佳乐组。这表明PCOS不孕患者可以通过雌激素即补佳乐或芬吗通雌激素替代治疗，尤其是采用芬吗通雌激素阴道给药预处理方案较同剂量的雌激素口服的生物利用度更高。芬吗通雌激素在一定程度上使血雌激素水平升高，子宫内膜血流和EMT增加，子宫内膜容受性上调，从而使胚胎着床率和发育率升高，流产率降低，加上后续的促排卵治疗，以提高妊娠率, 改善妊娠结局[15-16]。

总之，经阴道使用芬吗通雌激素是增加PCOS不孕的薄型子宫内膜患者的EMT的一种有效的预处理用药方案，有助于升高患者血清雌激素水平，加上促排卵治疗有利于改善妊娠结局。