绝经后应用替勃龙过程中出现异常子宫出血的原因分析和处理

尹利敏

【摘要】 目的：对绝经后应用替勃龙过程中出现异常子宫出血的原因进行分析和处理。方法：于2016年1月-2019年1月在笔者所在医院进行治疗的围绝经期女性患者中选择100例进行本次研究，按照是否应用替勃龙治疗分为对照组（n=50）和观察组（n=50），其中对照组未应用替勃龙进行治疗，观察组应用替勃龙进行治疗。对两者异常子宫出血发生率，子宫内膜组织中VEGF（血管内皮生长因子）、Ang-2（血管生成素-2）和MVD（微血管密度）表达情况进行分析。结果：观察组异常子宫出血发生率（26.00%）高于对照组（10.00%），差异有统计学意义（P<0.05）;观察组VEGF、Ang-2阳性表达率、过表达率和MCD计数结果均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：在女性绝经后应用替勃龙进行治疗的过程中出现异常子宫出血的原因可能与替勃龙诱导了子宫内膜组织中血管内皮生长因子和血管生成素-2的过度生成，从而引起血管不稳定、过度生成有关。

【关键词】 绝经 替勃龙 异常子宫出血 血管内皮生长因子 血管生成素-2

[Abstract] Objective： To analyze and deal with the causes of abnormal uterine bleeding during the application of Tibolone in postmenopausal women. Method： From January 2016 to January 2019， 100 perimenopausal female patients were selected for this study. According to whether Tibolone was used， they were divided into the control group （n=50） and the observation group （n=50）. The control group was not treated with Tibolone， and the observation group was treated with Tibolone. The incidence of abnormal uterine bleeding， VEGF （vascular endothelial growth factor）， Ang-2 （angiogenin-2） and MVD （microvascular density） expression in endometrial tissues were analyzed. Result： The incidence of abnormal uterine bleeding in the observation group （26.00%） was higher than that in the control group （10.00%）， the difference was statistically significant （P<0.05）. The positive expression rate， over expression rate of VEGF and angiogenin-2， and MCD count results in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The reason of abnormal uterine bleeding in the treatment of postmenopausal women with tibolone may be related to the over production of vascular endothelial growth factor and angiopoietin-2 in endometrial tissue induced by tibolone， which may lead to the instability and over production of blood vessels.

女性在停止月经后卵巢功能出现衰退现象，由此会引发一系列如阴道干涩、泌尿系统感染、腰腿酸痛、难以入眠等症状，对女性的生活质量造成了严重的影响。目前临床上主要应用替勃龙作为激素补充治疗疗法的药物进行治疗，能够显著改善绝经期出现的临床症状[1]。基于此，本文为了对绝经后应用替勃龙过程中出现异常子宫出血的原因进行分析和处理，特作出如下研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

于2016年1月-2019年1月在笔者所在医院进行治疗的围绝经期女性患者中选择100例进行本次研究。纳入标准：（1）绝经时间大于1年且血促卵泡激素含量<40 IU/L，雌二醇含量小于20 pg/ml;（2）存在子宫和卵巢;（3）无宫内节育器[2]。排除标准：（1）子宫内膜发生病变;（2）有凝血功能障碍或其他全身性疾病;（3）过往曾接受过激素治疗或者对研究相关激素药物过敏[3]。按照是否应用替勃龙治疗分为对照组（n=50）和观察组（n=50）。对照组年龄42～60岁，平均（51.5±5.4）岁;绝经年龄40～58岁，平均（49.4±4.6岁）;平均绝经时间（3.13±0.67）年。观察组年龄44～64歲，平均（54.3±4.7）岁;绝经年龄42～56岁，平均（49.6±5.7）岁;平均绝经时间（3.34±0.72）年。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组未应用替勃龙治疗，观察组应用替勃龙片（生产企业：N.V.Organon;批准文号：H20160575）进行治疗，1次/d，2.5 mg/次，口服，连续服用3个月。

利用免疫组化法和SP法对两组子宫出血患者子宫内膜组织中VEGF（血管内皮生长因子）、Ang-2（血管生成素-2）和MVD（微血管密度）的表达情况进行分析[4]。

将收集到的患者新鲜子宫内膜组织样本固定在浓度为10%的福尔马林溶液中24 h，采用石蜡进行包埋后进行切片，保证厚度约为5 μm且连续不间断。

1.3 检测结果判定

血管内皮生长因子和血管生成素-2的判定：表达情况得分=阳性细胞数×染色强度。在高倍显微镜下观察显示阳性细胞≤5%为0分，6%～25%为1分，26%～50%为2分，51%～75%为3分，>75%为4分;染色为黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分。得分为0分说明为阴性，1～4分说明为弱阳性，5～8分说明为阳性，9～12分说明为强阳性，阳性表达包括弱阳性、阳性及强阳性，过度表达包括阳性和强阳性[5-6]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组异常子宫出血情况比较

观察组发生异常子宫出血13例，发生率为26.00%;对照组发生异常子宫出血5例，发生率为10.00%，观察组发生率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 两组子宫内膜组织中血管内皮生长因子表达情况比较

观察组血管内皮生长因子阳性表达率为96.00%，过度表达率为40.00%，均高于对照组的38.00%、18.00%，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组子宫内膜组织中血管生成素-2表达情况比较

观察组血管生成素-2阳性表达率为88.00%，过度表达率为60.00%，均高于对照组的60.00%、30.00%，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组子宫内膜组织中MVD表达情况

观察组患者MVD含量为（26.42±6.28）EU/ml，高于对照组的（18.94±4.63）EU/ml，差异有统计学意义（t=6.779，P<0.05）。

3 讨论

女性在绝经过后，由于卵巢的功能衰退，会导致一系列绝经症状产生，对女性患者的身体造成伤害，同时影响到患者的生活质量[7]。有调查显示，全国中年绝经妇女中61%以上都会出现绝经相关症状，目前临床上主要应用替勃龙对绝经相关症状进行治疗。然而，在应用替勃龙进行治疗的过程中由替勃龙引起的其他症状，如异常子宫出血等又成为了新的治疗问题[8]。

绝经后应用替勃龙进行治疗期间出现的异常子宫出血大多数为突破性出血，这与血管的稳定性有着密切的联系。有研究表明，血管的稳定性与血管内皮生长因子、血管生成素-2和微血管密度有关[9]。

目前临床上对于绝经期应用替勃龙发生异常子宫出血的治疗方案主要有药物治疗和手术治疗两种，其中药物治疗又分为性激素治疗和一般药物治疗。其中性激素治疗包括雌性激素、雄性激素和孕激素治疗止血，临床具体使用哪种性激素进行治疗应结合患者的病情综合考虑[10]。为了防止绝经期患者再次出血，控制出血量，同时也为了预防发生子宫内膜增生，药物治疗一般要进行3个周期，其常用的方法有两种—人工周期、避孕药和孕激素后半周期疗法。人工周期是在停止用药子宫出血第5天开始，让患者每晚服用0.25 mg乙烯雌酚，用药持续21 d。在服用乙烯雌酚的第11天，增加服用8～10 mg甲羟孕酮。若停药3～7 d后出血，则在出血的第5天开始重复用药，持续3～5个周期。

手术治疗有四种，分别是诊断性刮宫术、子宫内膜切除术、宫腔注药和子宫切除术。（1）诊断性刮宫术：所有治疗方式中止血最快的方式，而且对刮除的子宫内膜组织进行病理检查还能排除其他病变[11]。（2）子宫内膜切除术：随着科技的进步，子宫内膜切除术的治疗也在与时俱进，以目前的医疗水平，切除子宫内膜已经不需要宫腔镜的引导就能进行。它的优点是操作简单、快捷，手术过程短，对患者伤害降到最低，同时产生的医疗费用较低，大部分家庭都能承担。（3）宫腔注药：就是将无水乙醇注入宫腔，通过凝固来杀死组织蛋白的活性，从而达到止血的目的。（4）子宫切除术：是在上述治疗方法效果都不理想，或者患者存在严重的贫血症状，病情复杂、严重，甚至有可能病变的情况下才考虑的治疗方法。

盛秋等[12]对461例具有绝经相关症状的女性患者展开研究，在分组后发现采用替勃龙进行治疗的患者子宫异常出血发生率（14.07%）高于未使用替勃龙治疗患者（7.06%），差异有统计学意义（P<0.05）。而且前者子宫内膜组织中血管内皮生长因子和血管生成素-2的表达率和过度表达率均高于后者，差异有统计学意义（P<0.05）。根据研究结果，最后得出“血管内皮生长因子和血管生成素-2可能与绝经期异常子宫出血有关”这一结论。

综上所述，在女性绝经后应用替勃龙进行治疗的过程中出现异常子宫出血的原因可能与替勃龙诱导了子宫内膜组织中血管内皮生长因子和血管生成素-2的过度生成，从而引起血管不稳定，过度生成有关。

参考文献

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[2]赵莉.小剂量米非司酮治疗围绝经期功能失调性子宫出血的疗效观察[J].吉林医学，2017，38（1）：124-125.

[3]单殿玉.米非司酮治疗围绝经期功能失调性子宫出血的疗效分析[J].中国卫生标准管理，2016，7（21）：90-91.

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[5]胡美玲，肖凤珍，王彩霞，等.小剂量甲基睾丸素联合米非司酮治疗围绝经期功能性子宫出血的疗效[J].中国现代药物应用，2016，10（19）：192-194.

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[10]杨子芬，王引凤，刘超，等.口服天然黄体酮治疗围绝经期功能失调性子宫出血的疗效及安全性评价[J].中国药物与临床，2017，12（10）：1362-1364.

[11]杨建庆.米非司酮治疗围绝经期功能失调性子宫出血的疗效分析[J].现代诊断与治疗，2015，23（11）：1972-1973.

[12]盛秋，李芬，楊俊，等.绝经后替勃龙治疗期间子宫异常出血内膜组织中VEGF和Ang-2的表达情况[J].宁夏医科大学学报，2014，36（9）：957-961.

（收稿日期：2019-12-24） （本文编辑：马竹君）