定量CT用于99Tc-MDP治疗类风湿关节炎合并骨质疏松的临床研究

翟红立 王照艳 郁万江 韩合理 徐晓娜 伦晓名 邢倩

青岛大学医学院附属青岛市市立医院，山东 青岛 266071

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种全身性的自身免疫性疾病[1]，可出现全身多个系统的受累，最终可导致关节畸形。骨质疏松症(osteoporosis，OP)是RA患者最常见的并发症之一[2]。RA并发OP的作用机制未明，OP相关的疼痛和继发骨折严重影响RA患者的生活质量及生存状况[3]。本研究主要应用定量CT(quantitative computed tomography，QCT)来观察99Tc亚甲基二膦酸盐(99Tc-MDP)在RA并发OP患者中的疗效及QCT与骨代谢的相关性。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取自2017年10月至2018年12月于青岛市市立医院免疫风湿科住院的60例RA患者，平均年龄(59.8±2.3)岁。原发性OP患者30例，平均年龄(58.9±3.5)岁，两组性别、年龄差异没有统计学意义。

1.2 入组标准

选择绝经的女性和50岁以上的男性RA患者，入组患者均符合2010年的美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟中RA的诊断标准[4]，DAS28评分>3.2(疾病中、高活动度)，且符合2018年中国老年骨质疏松症的确诊标准：DXA测得T值(腰椎1-4、股骨颈或全髋)≤-2.5SD。

1.3 排除标准

有严重的心、肝、肾等疾病，有恶性肿瘤，内分泌系统疾病，服用糖皮质激素及合并其他结缔组织病者，治疗期间无法配合者。

1.4 治疗方法

MTX组：30例RA并发OP患者给予甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)10 mg口服每周1次治疗12周；MTX联合99Tc-MDP组：30例RA并发OP患者给予MTX 10 mg口服每周1次，联合99Tc-MDP注射液A+B剂各5支(共25 mg)静脉点滴qd治疗7 d，每4周1次，连续12周。原发性OP组：原发性OP患者给予99Tc-MDP注射液A+B剂各5支(共25 mg)静脉点滴qd治疗7 d，每4周1次，连续12周。

1.5 观察内容

治疗前及治疗后24周，分别记录以下指标：患者肿胀与压痛关节数目、视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)疼痛评分、红细胞沉降率、血常规、C反应蛋白、肝肾功能指标，DXA法及QCT法检测骨密度(bone mineral density，BMD)值，患者不良反应。随访观察24 周，患者依从性良好，无脱落。

1.6 研究方法

应用VAS疼痛评分以及疾病活动度评分28(DAS28)评价RA疾病活动度。采用电化学发光法测定骨转换指标：Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽(TPINP)、骨钙素(BGP)、甲状旁腺素(PTH)、25-羟基维生素D[25(OH)D]。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法检测血清TNF-α、IL-1、IL-17。采用影像学DXA以及西门子64排螺旋CT，Mindways QCT体模系统测量腰椎1-3及股骨颈的骨密度。测量部位需排除有明显骨质异常的区域。

骨质疏松判定标准：对于绝经后的妇女和50岁及其以上的男性，QCT诊断的参考标准建议为：脊柱QCT应采用BMD的绝对值来诊断，BMD>120 mg/cm3则诊断为骨量正常，BMD在80～120 mg/cm3则诊断为低骨量，BMD<80 mg/cm3则诊断为骨质疏松[5]。

采用FRAX骨折风险评估工具计算RA患者在10年内发生骨质疏松性骨折的概率。

1.7 统计学处理

2 结果

RA并发OP患者使用MTX联合99Tc-MDP治疗与单用MTX相比，治疗后24周患者的疾病活动度评价指标DAS28评分以及VAS疼痛评分较治疗前缓解，二者差异均有统计学意义(P<0.05)，炎性细胞因子比治疗前下降，但两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。详表1。

RA并发OP患者使用MTX联合99Tc-MDP治疗与单用MTX相比，治疗后24周β-CTX与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)，而其他的骨转换指标差异未见统计学意义。原发性OP组使用99Tc-MDP治疗后24周β-CTX与治疗前相比差异也有统计学意义(P<0.05)，但其他骨转换指标差异未见统计学意义(表2)。

通过相关性分析发现，DXA及QCT两种方法测得的骨密度值，二者呈显著正相关，表明二者在骨质疏松的诊断上具有较高的一致性。见表3

骨转换的标志物β-CTX与QCT测得的腰椎椎体的骨密度值呈显著性负相关，而炎症细胞因子以及其他骨转换标志物与QCT测量的骨密度无显著相关性。见表4。

表1 三组患者治疗前后临床指标对比Table 1 Comparison of clinical indexes before and after treatment among the 3

注：与治疗前比较，*P<0.05。

表2 三组患者治疗前后骨转换指标比较Table 2 Comparison of bone turnover indexes before and after treatment among the 3

注：与治疗前比较，*P<0.05。

组别DXA/(g/cm2)QCT/(mg/cm3)MTX组(n=30)治疗前0.609±0.01364.730±3.490治疗后0.602±0.01164.180±3.470MTX联合99Tc-MDP组(n=30)治疗前0.604±0.01566.150±4.370治疗后0.606±0.01372.480±4.450*原发性骨质疏松组(n=30)治疗前0.601±0.01563.720±4.170治疗后0.605±0.01771.490±4.200*

注：与治疗前比较，*P<0.05。

表4骨转换指标、细胞因子与骨密度相关性分析

Table4Correlation analysis of bone turnover markers, cytokines, and BMD

类别Β-CTXTPINPBGPIL-1IL-17TNF-αDXA-0.216-0.1060.1350.0160.1370.104QCT-0.339-0.0780.0690.0210.1050.009

在FRAX中分别输入DXA及QCT两种骨密度测量方法得到股骨颈骨密度值，计算10年内发生骨质疏松性骨折的概率，二者差异并无统计学意义。

3 讨论

RA的发病主要是以关节面的破坏为主，关节面下的骨质疏松则是早期关节破坏的表现。无论是在疾病的稳定期还是在活动期，RA患者均可表现出骨吸收的增强[6]。既往对于RA患者的研究发现，骨转换标志物的水平可与RA的疾病活动度、影像学的进展以及骨密度的变化密切相关[7]。通过骨转换标志物来动态评估患者的骨转换状态，进而预测骨量的丢失以及发生骨折的风险[8]。有研究发现，不同类型的OP患者，其血清PTH、PINP、β-CTX以及BGP的水平显著升高[9]。徐慧敏等[10]通过研究发现，RA患者往往有较高的OP发生概率，PINP、CTX与疾病的活动度以及OP发生率有密切关系。本研究通过比较应用99Tc-MDP治疗对骨转换指标的影响发现，治疗前后骨转换指标仅β-CTX有显著变化，提示在治疗骨质疏松症上99Tc-MDP可能更侧重于抑制骨量吸收。

Dimitroulas等[11]强调了免疫系统与骨细胞之间的关系复杂。尤其是由破骨细胞形成的分子调控机制及其由全身和局部炎症介质的产生所控制的结果表明，炎症本身就会引发骨转换，导致边缘侵蚀和骨质疏松。尽管骨质疏松的破骨发生机制与炎症性骨溶解的机制有很大区别，但是免疫系统与骨骼之间的关系仍然存在，而T细胞可能是主要的参与者[12]。CD4+T细胞可以分化成Thl、Th2、Th17、Treg细胞[13]。其中，由Thl7细胞产生的细胞因子白介素-17(IL-17)则是关节炎等其他影响骨的疾病的一个很重要的介导因素。既往有学者在动物实验中指出，滑膜细胞中IL-17受体信号的存在最终可导致慢性滑膜炎及骨侵蚀的进展。在IL-17受体缺陷的模型小鼠的膝关节腔中反复注射了革兰氏阳性细菌的细胞壁碎片，对关节炎急性期没有影响，但阻止了慢性破坏性滑膜炎的进展[14]。IL-1通过触发分子信号转导通路，从而激活了多种炎性介质，包括TNF-α，并最终引起滑膜的炎症[15]。本研究中，两组RA并发OP患者，炎性细胞因子与治疗前相比均有所下降，但二组间的差异并无统计学意义。

解骏等[16]通过模拟的类风湿关节炎的大鼠模型，探讨了双膦酸盐对大鼠的关节炎症及其局部骨破坏的作用，发现阿仑膦酸钠能有效提高模型大鼠的炎症关节附近骨小梁的宽度，并能抑制骨小梁数量的减少。沈追孟[17]通过对OP患者使用唑来膦酸注射液观察相关部位的骨密度值及骨转换相关指标物的变化，发现唑来膦酸可升高OP患者的骨密度值。以上研究均表明，不同类型的双膦酸盐制剂都具有抑制骨吸收的作用。99Tc-MDP是亚甲基二膦酸盐和化学元素99Tc两种成分的螯合剂，亚甲基二膦酸盐作为“锝”螯合成分的载体，改变单一成分时双膦酸盐的特性。本研究发现，应用99Tc-MDP治疗后RA合并骨质疏松患者DAS28评分、VAS疼痛评分、β-CTX均较单用MTX组明显好转。而且在原发性骨质疏松患者中应用99Tc-MDP治疗后，VAS疼痛评分、β-CTX均较治疗前明显好转。提示99Tc-MDP可有效抑制骨吸收，并可短期内迅速控制RA患者关节疼痛症状，降低炎性细胞因子，降低疾病活动度。

目前，DXA仍然用作诊断OP的金标准，骨质疏松在早期主要是松质骨的变化，而DXA是皮质骨与松质骨的综合测量值，且受多种因素干扰，因此可造成较大的测量误差[18]。QCT利用标准体模通过与受试者的同步扫描，根据对应的CT值，计算骨密度值[19]。QCT测量骨密度时最常用的部位是腰椎，主要是因为腰椎的形态变异较小，且定位准确，富含骨松质，在观察治疗后的疗效方面，其反应程度与其他部位相比更加灵敏。通过本研究发现，使用QCT检测患者应用99Tc-MDP治疗后24周与治疗前骨密度相比，可见有明显骨密度变化，而DXA并未见明显变化，QCT更能早期从影像学上观察药物治疗引起的骨密度变化。DXA、QCT两种方法测量的骨密度具有显著正性相关，二者在诊断骨质疏松上具有较高的一致性。且通过QCT测量出的骨密度值与β-CTX呈显著负性相关，即骨密度值越低β-CTX值就越高。

英国教授Kanis等研发出的计算骨折风险的评估工具FRAX，通过输入相关的风险指标以及骨密度数值，即可计算在10年内发生主要骨质疏松性骨折的概率值。本研究应用DXA及QCT两种骨密度值测量方法分别计算其对应的骨质疏松性骨折的概率值，结果显示二者之间并无明显差异。在评估骨折风险时，还可以加入基于QCT的有限元分析，联合FRAX工具，或许能更有效地预测骨折风险，进而指导临床预防工作。骨密度作为沟通有限元分析与体外力学试验的“桥梁”，通过利用有限元软件的分析，将趋于无限种材料的骨骼构成成分划分成了一定的数量，利用CT给予所测量骨骼一定的数值，从而分别计算出松质骨和皮质骨的骨密度值[20]。在既往的有限元分析中已发现，关键部位骨密度值略增加即能产生有效的骨强度增加[21]。根据骨强度的有限元分析来预测骨折的可行性已经在很多骨骼体外试验中得到了验证[22]。

综上，本研究结果显示，RA并发OP患者联合应用99Tc-MDP治疗可有效改善疾病活动度及关节疼痛并能有效抑制骨吸收，并且应用QCT可早期从影像学上观察药物治疗后引起的骨密度改善。但是由于本次研究的随访时间短，且样本量较小，尚存在局限性，可能会产生一定的数据偏倚，99Tc-MDP其临床应用效果尚待进一步扩充样本并长时间随访研究。