中老年高血压患者使用培哚普利治疗3年对骨密度及骨代谢指标的影响

秦川 艾芬 付晓幸

华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院，湖北 武汉 430000

骨质疏松症是最常见的代谢性骨病，在全世界被认为是一个公共卫生问题；其最突出的特点是骨密度降低，这使得个体容易发生骨折。评估骨密度的方法，目前的金标准是非侵入性、简单且无害的双能X射线吸收测定法(DXA)。根据世界卫生组织的标准，T值低于-2.5时为骨质疏松。骨质疏松症被称为多因素疾病，因此某些疾病，例如甲状腺机能亢进、性腺功能障碍、类风湿性关节炎、库欣综合征以及某些药物(如可的松)的长期使用可引发骨质疏松。其他因素也可导致骨质疏松症的发展，如活动较少或体重不足超过10%、而年轻人的体重或BMI低于19、遗传因素和酒精成瘾[1]，近年来特别是亚洲一些国家的骨质疏松症发病率不断升高[2]。高血压和骨质疏松性骨折是与年龄相关的疾病，其发病率在65岁之后迅速增加。超过50%的老年人接受高血压治疗[3]；到80岁时，骨质疏松性骨折的发生率是心血管疾病事件的5倍以上[4]。实验室研究证明，血管紧张素II是破骨细胞活性的有效刺激物[5]。临床研究发现ACE抑制剂(ACEI)能够提高患者的骨密度(BMD)并降低骨折风险[6]。根据ACE抑制剂的骨保护性质的临床观察，动物研究表明，ACEI治疗可抑制雌激素缺乏引起的骨密度降低并加速骨愈合[7-8]。考虑到心血管疾病中常见的高血压和骨密度密切相关，因此本研究目的是观察骨质疏松症伴高血压患者使用培哚普利和苯磺酸左旋氯氨地平片经过3年治疗对其骨转换指标及骨密度的影响。

1 材料和方法

1.1 临床资料

参加该研究的138例初步诊断为老年高血压合并骨质疏松(T值低于-2.5)患者，有84名女性和54名男性(年龄55～75岁，平均65岁)。参与者被随机分配到治疗组或对照组。排除标准为：因高处坠落，严重创伤或暴力致骨折患者；原发性甲状旁腺功能亢进，库欣综合征，甲状腺疾病或其他明显影响骨代谢的疾病患者；使用抗葡萄球菌类药物，精神药物，抗凝血药物用药史的患者；脑血管疾病，严重视力损害，严重神经肌肉疾病或者其他明显影响平衡的疾病患者。所有参与者在解释研究方案后，签署了知情同意书并参与研究。

两组患者均给予钙尔奇1 次1片(600 mg)，1日2次作为基础治疗。治疗组口服施维雅(天津) 制药有限公司生成的培哚普利片4 mg/d；对照组口服苯磺酸左旋氯氨地平片1次/d，2.5 mg/次治疗，两组均治疗36个月。所有参与者在整个研究过程中不改变他们的生活习惯(饮食，睡眠和体力活动时间)。

1.2 疗效评价

治疗前后使用双能X射线吸收测定法(Lunar Prodigy Advance; GE Healthcare，USA)用于测量腰椎L1-4及股骨粗隆、左侧股骨颈、Ward 三角区的BMD。根据制造商的说明将患者置于适当位置。然后捕获并分析图像，并参考世界卫生组织诊断标准(T值和g/cm2)报告结果。将患者的连续扫描区域的变化调整到5%的范围内。骨密度的测量精度对于L1-L4为0.8%，对于股骨颈为1.9%，对于股骨粗隆为1.2%，对于Ward 三角区为1.3%。

检测受试前及受试 6 个月后血清骨转换标志物的变化：检测血清I型胶原交联C 末端肽(cross-linked C-terminal telopeptides of type I collagen，CTX)，抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrateresistant acid phosphatase，TRAP)和骨特异性碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)。使用自动化Roche electrochemiluminescence系统(Roche Diagnostics GmbH，Germany)测量血清CTX，TRAP和BALP水平。所有试剂盒的使用均按照制造商的方案进行。测定内和测定间变异系数<4%。

1.3 统计学处理

所有数据均以均数±标准差表示。使用Kruskal-Wallis检验或方差分析(ANOVA)进行统计学分析，然后使用SPSS 19.0软件进行单重比较的Studentt检验。P<0.05被认为差异具有统计学意义。

2 结果

两组受试者的基线特征如表1所示，两组的年龄、体重、身高、BMI和雌二醇方面以及基线BMD和骨代谢指标比较差异无统计学意义 (P均>0.05)，参与者完成了3年后的最终随访并完善相关检测指标。

项目治疗组对照组P值年龄/岁61.1±3.862.0±4.00.122绝经年龄/岁51.6±2.852.0±2.90.088体重/(kg) 59.65±5.7660.01±6.040.563身高/(m) 1.65±0.24 1.64±0.230.353BMI /(kg/m2)23.76±2.3324.02±2.540.135雌二醇/(pmol/mL)37.33±12.3438.34±13.260.655

治疗36个月后，治疗组患者血清 CTX、TRAP 和 BALP 水平较治疗前均有不同程度改变，和治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；而对照组的CTX、TRAP 和 BALP 水平较治疗前有所改变(P<0.05)，见表2。

项目治疗组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后CTX/(nmol/L)11.45±4.327.05±3.43*#11.33±4.3413.67±4.63*TRAP/(U/L)2.53±0.561.56±0.38*#2.49±0.542.96±0.54*BALP/(U/L)91.67±8.58108.33±9.54*#89.98 ±8.1696.32±7.52*

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。

治疗36个月后，治疗组患者腰椎 L1-4、股骨颈、股骨粗隆及 Ward 三角区的骨密度均较治疗前显著增高，和治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；而对照组的腰椎 L1-4、股骨颈、股骨粗隆及 Ward 三角区的骨密度较之前有所降低(P<0.05)，见表3。

项目治疗组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后L1-40.72±0.120.85±0.09*#0.71±0.070.65±0.09*股骨颈0.71±0.090.77±0.11*#0.70±0.080.64±0.07*股骨粗隆0.68±0.130.78±0.13*#0.67±0.070.63±0.09*Ward三角区0.67±0.100.74±0.12*#0.68±0.080.62±0.09*

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。

3 讨论

骨质疏松症和高血压是目前全世界范围内最常见疾病，都与遗传、环境和行为因素有关，还有流行病学特征，例如随着年龄的增长其患病率增加，预计未来成为全球主要负担之一[9]。生物学和流行病学研究支持血管和骨骼似乎具有一些共同的调节机制，并且高血压和骨质疏松症之间的病理生理学也有一定的联系[9]。早在几年前就有研究报道了低骨密度与中风发病率和死亡率之间的关系[10]。前瞻性研究显示骨质流失增加与高血压、心肌梗死和心血管疾病之间存在密切的关联[11]。此外，最近的研究使用危险因素算法确定了骨折风险与心血管风险之间的正相关性[12]。本研究的结果表明，培哚普利可通过调节CTX和TRAP表达来减少骨吸收，使用钙通道阻滞剂作为对照组降压的对比药物，因为据报道它在文献中是稳定和有效的。数据显示培哚普利能够增加体内BALP的表达，从而减少骨吸收并增强骨的质量和数量。结果表明，培哚普利长期使用在预防老年高血压出现BMD降低方面具有相当的疗效。

大量研究报道了骨骼系统中RAS组分如肾素，ACE-1和AngII受体的局部表达，它们在局部骨重建中发挥重要作用[13]。在体外研究中，AngII受体的表达在新生小鼠颅盖骨生成的成骨细胞中被初步鉴定[7]。动物研究还表明，骨组织RAS局部的表达可能与年龄、梗阻性肾病和1型糖尿病相关的骨骼恶化有关[7]。此外，通过对AngI的ACE-1作用，在成骨细胞或破骨细胞中报道了AngII的产生，而AngII会抑制成骨细胞分化[7]。Hiruma等[14]的调查结果明，骨重建和代谢可能受当地RAS的调控，进一步研究发现AngII通过核因子κ-B配体(RANKL)的受体激活剂引起骨质疏松症和破骨细胞活性[13]。此外，骨组织中肾素和血管紧张素表达的上调与衰老小鼠的骨量丢失有关，并且转基因小鼠高血压模型中RAS系统的激活导致骨吸收增加而导致的骨质减少，而与血压升高的表型无关，这表明RAS激活在高血压相关性骨质疏松症中起着重要的作用[15]。野生型大鼠的另一项研究表明，阻断AngII受体可增加BMD，减少吸收和增加形成，进一步支持AngII拮抗作为增强骨量的潜在策略[16]。

对人类进行的非介入性观察性研究也表明，在服用抗高血压药物(包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI))后，可防止骨质流失。在丹麦进行的大型病例对照研究中，纳入超过12 400名有骨折史的患者，使用包括ACEI在内的几种非利尿剂类抗高血压药物治疗，导致任何骨折的总体骨折风险降低7%，髋部骨折风险降低14%，但是没有观察到剂量效应或性别和年龄组之间的差异[17]。此外，在老年人随机对照高血压患者中，使用ACEI和噻嗪类利尿剂联合治疗的≥80岁的高血压患者也显示出较少的骨折[18]。在一项基于社区的横断面研究中，ACEI的使用与中国成年人股骨颈BMD的增加有关[19]。来自健康、衰老和身体成份研究的患者的横断面分析显示，经过5年的治疗股骨颈BMD与男性使用ACEI呈正相关，但不适用于女性[20]。此外，在接受ACEI治疗的高血压患者(如依那普利或喹那普利联合氢氯噻嗪)一年随机研究中，喹那普利能有效的维持患者的BMD[21]。总之，这些数据表明，抑制RAS的抗高血压药物可能在预防骨质流失方面发挥潜在作用，从而导致老年人衰弱的骨折。

总的来说，我们的研究表明培哚普利使用可增加腰椎和股骨颈骨密度，并提高成骨和抑制骨吸收。培哚普利对骨折风险的影响尚不清楚，治疗对骨折风险的长期临床安全性尚待确定。虽然这项随机研究涉及的患者数量相对较少，但严格的药物依从性和3年的随访时间使得我们得出结论：长期使用培哚普利对于改善脊柱和髋部BMD以及防止身高损失，在已确定的绝经后骨质疏松症合并高血压妇女高度有效。要有足够样本量对评估培哚普利对骨折率的影响是必要的。