益气活血法治疗卵巢癌及对患者血清人附睾蛋白4、间皮素及肿瘤标记物的影响研究*

王沈峰,金 迎,周禄荣,宋文杰，张文红

1.辽宁中医药大学附属第二医院(沈阳 110034)；2.陕西省卫生行业学会服务中心(西安 710003)

卵巢癌是一种在女性群体中较为常见的一种生殖系统恶性肿瘤，具有较高的致死率和发病率，美国监测流行病学和最终结果数据库于2012年调查数据显示Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌患者的5年生存率为35%和18%左右，严重危及女性患者的生命健康[1]。近年来，随着我国经济发展、环境污染加重以及人们生活方式的改变，卵巢癌的发病率也逐年增加，高达5%左右，并有发病年轻化的趋势[2]。卵巢癌早期没有典型的临床症状，发病较为隐匿，临床诊断时多数患者已经处于晚期。另外，由于大多数卵巢癌患者多会向大网膜、附件以及子宫方向扩散，治疗难度往往较大，且预后较差[3]。虽然常规化疗仍是治疗卵巢癌的重要治疗手段，但是患者长期预后较差，不良反应较多，且容易产生耐药性，故寻找治疗卵巢癌的新型治疗思路显得尤为重要[4]。中医治疗卵巢癌具有较为丰富的经验，有研究显示，瘀血型体质患者更容易并发卵巢癌，气虚血瘀也是其重要的证型之一，而近代名医张锡纯通过对“桂枝茯苓丸”和“理冲汤”进行分析，制定了针对气虚血瘀型卵巢癌的有效益气活血方剂[5]。故本文探讨益气活血法治疗卵巢癌及对血清HE4、SMRP及肿瘤标记物的影响，为其临床诊治提供参考。

资料与方法

1 一般资料 选择2015年2月至2017年2月期间，我院收治的85例卵巢癌患者作为临床研究对象，病例纳入标准：①符合《常见恶性肿瘤诊治规范》中关于卵巢癌的诊断标准，并经组织细胞学和病理检验确诊为卵巢癌[6]；②患者预计生存期不低于半年者；③近3个月未进行相关化疗药物治疗者；④可坚持不间断服用中药者；⑤患者以及家属同意并签署知情协议书。排除标准：①合并其他恶性肿瘤者；②妊娠哺乳期患者；③合并有严重的心肝肾功能障碍者；④合并有精神或者心理疾病者；⑤化疗禁忌症者；⑥合并有急慢性感染性疾病者；⑦依从性差，中途退出者。随机数字表法分为对照组(n=45)和观察组(n=40)，两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2 治疗方法 对照组患者给予常规TP化疗，具体如下，首先给予患者静脉滴注150 mg/m2紫杉醇(国药准字H20059378，规格：5 ml∶30 mg)，静脉滴注75 mg/m2的顺铂(国药准字H20040813，规格：6 ml∶20 mg)，治疗周期为3周。

观察组患者在上述治疗的基础上给予益气活血法进行治疗，方剂组成：白花蛇舌草、白术、山药各15 g，全蝎5 g，三棱、桃仁各6 g，桂枝、川楝子各12 g，莪术、川芎各9 g，黄芪30 g。1剂/d，400 ml/剂，分早晚两次温服，1个疗程7 d，连续服药3周。

3 观察指标 ①血清HE4、SMRP、肿瘤标记物水平测定：于患者治疗前后，抽取其5 ml清晨空腹静脉血，加入35 μl 10%的乙二胺四乙酸抗凝，通过离心机(3000 r/min)离心10 min，取上清， -75 ℃下保存备测。采用酶联免疫吸附法测定血清SMRP水平、试剂盒购于上海岚派生物科技有限公司，用罗氏 cobas e601全自动发光免疫分析仪检测HE4、西门子ADVIA Centaur XP检测癌胚抗原(CEA)、糖类抗原 19-9(CA19-9)以及糖类抗原 125(CA125)，安图200A检测神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平进行测定，由专业检测人员严格按照说明书进行测定。②T淋巴细胞亚群采用流式细胞仪(BD FACSCalibur)对血清CD4+、CD25+、CD8+、CD28-及 CD8+、CD28+水平进行测定。③随访1年，采用KPS评分进行生活质量情况评价[7]：死亡为0分；病情危重，随时有生命危险为10分；危重病情，必须住院治疗为20分；卧床不起，需要住院治疗，但是基本没有生命危险为30分；绝大部分日常生活需要护理闭合帮助，为40分；经常性的需要给予护理和帮助，为50分；大部分生活能够自理，偶尔需要护理和帮助，为60分；生活可以完全自理，但是不能正常工作，为70分；生活可以自理，但是略显吃力，为80分；存在轻微病症，但是可以正常活动，为90分；无任何病症，正常，为100分。生活质量下降为KPS评分降低不少于10分；生活质量稳定为KPS评分增加不大于10分；生活质量改善为KPS评分增加不少于10分。改善率=(稳定+改善)/总数×100%。

4 疗效标准 参考RECIST实体瘤疗效评价标准中的相关规定[8]，CR(完全缓解)，肿瘤病灶消失不少于1个月者；PR(部分缓解)，肿瘤病灶的最大垂直直径和最大直径相乘，其结果减少一半以上，同时病灶没有增大现象，并维持不少于1个月者；SD(稳定)，肿瘤病灶的最大垂直直径和最大直径相乘，其结果减少在25%～50%之间，且未出现新的肿瘤病灶；PD(进展)，肿瘤病灶的最大垂直直径和最大直径相乘，其结果增加至少25%，或者有新的卵巢癌肿瘤病灶出现。疾病控制率=(SD+PR+CR)/总数×100%，有效率=(PR+CR)/总数×100%。

结 果

1 两组患者治疗前后血清HE4、SMRP水平比较 见表2。与治疗前相比，两组患者治疗后血清HE4、SMRP水平均明显降低，且观察组患者上述指标降低更为显著(P<0.05)。

2 两组患者治疗前后血清肿瘤标记物水平比较 见表3。与治疗前相比，两组患者治疗后血清CEA、NSE、CA19-9以及CA125水平均明显降低，且观察组患者上述指标降低更为显著(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后血清HE4、SMRP水平比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

表3 两组患者治疗前后血清肿瘤标记物水平比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

3 两组患者治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较 见表4。与治疗前相比，两组患者治疗后CD4+CD25+、CD8+、CD28-CD8+CD28+水平均明显降低，且观察组患者上述指标降低更为显著(P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较(%)

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

4 两组患者生活质量改善情况比较 见表5。两组稳定和改善计入总体改善，观察组患者的生活质量总体改善为92.50%，明显高于对照组的66.67%，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组患者生活质量改善情况比较[例(%)]

注：与对照组治疗后比较，*P<0.05

5 两组患者总体有效率和疾病控制率比较 见表6。观察组患者治疗的总体有效率、疾病控制率分别为82.50%、97.50%，明显高于对照组的44.44%、82.50%，差异具有统计学意义(P<.0.05)。

表6 两组患者总体有效率和疾病控制率比较[例(%)]

注：与对照组治疗后比较，*P<0.05

讨 论

目前临床上西医通常采用化疗、放疗以及肿瘤减灭术等方法治疗卵巢癌，由于卵巢的特殊生理位置限制，肿瘤减灭术也难以控制癌细胞向淋巴以及血液系统进行扩散，且复发率相对较高，而常规化疗虽然具有一定的临床效果，但是具有骨髓抑制、肝肾损伤、便秘腹泻以及恶心呕吐等多种毒副作用[9]。中医学认为卵巢癌隶属于“肠覃”、“癥瘕”、“积聚”等范畴[10]。《诸病源候论》中有云：“饮食不节，寒温不调……，其结聚浮假而痛，推移而动。”《灵枢·水胀》有云：“肠覃何如……，推之则移，月事以时下，此其候也。”究其病因，卵巢癌多与寒瘀关系密切，应以扶正培本、驱邪攻毒为主要治疗准则[11]。临床研究显示，卵巢癌患者多以余毒未净、瘀血阻滞、正气亏虚为主要临床表现，气虚血瘀症是主要的卵巢癌证型。文中所用的益气活血方主要是由全蝎、肉桂、白花蛇舌草、莪术、三棱以及黄芪等药物组成，方中莪术、三棱可入血气，消除脉中的瘀血；黄芪主补脾肺之气，正气存内，则邪不可干，可祛瘀扶正，在不损耗气血的同时，祛除瘀血[12]；加入全蝎等虫类中药，可取病入络，对散结通络活血具有较好的增强效果；又由于本病易伤经津化火化热，故加入青蒿、白花蛇舌草等清化之物可对化疗患者体内余毒进行清除；起病与寒有关，桂枝茯苓丸中的桂枝属性走而不守，主要用于散表寒，对里寒的去除效果相对较差，故选择与之同源的肉桂代替，其为纯阳之品，辛甘大热，对去除里寒具有较好的效果，且还具有止痛散寒之功，诸药合用共奏化瘀活血、益血补气之效[13]。

CD28是一种由T淋巴细胞表达的共刺激分子，约有一半左右的CD8+T淋巴细胞可合成分泌形成CD28+，而经由B细胞分泌形成的B7可以与CD28相互作用，进而对T淋巴细胞产生活化，产生细胞免疫应答。CD8+CD28-和CD8+CD28+两种细胞均属于CD8+T淋巴细胞，可产生功能反向的调节效果。CD4+CD25+主要是通过对细胞毒T细胞进行激活，进而发挥免疫功能[14]。而采用益气活血方治疗的观察组患者治疗后的免疫功能改善效果更佳，这是由于川芎、黄芪、桂枝等药物具有增强细胞免疫力，缓解化疗引起的不良状况的作用。HE4是一种新型的Whey酸性蛋白家族分泌蛋白，对卵巢上皮细胞具有较强的特异性和敏感性，与肿瘤的转移和侵袭关系密切[15]。SMRP是一种可溶性蛋白，是癌细胞表面的间皮素脱落而形成，在卵巢癌的发生和发展过程中，血清中均可检测到此种蛋白，CEA、NSE、CA19-9以及CA125是常见的肿瘤标记物，与卵巢癌的发展关系密切[16]。而文中结果显示观察组患者治疗后的生活质量以及治疗效果相对较好，这主要是由于益气活血方中莪术、川楝子以及白术等药物具有化瘀解毒、活血益气的效果，有助于患者预后生活质量以及身体状况的改善，增强治疗效果[17]。文中血清肿瘤标记物结果也一定程度证实了这一观点。

综上所述，益气活血法治疗卵巢癌患者，可以明显降低其血清HE4、SMRP及肿瘤标记物水平，调节机体免疫力，提高预后生活质量，改善疾病治疗的有效率和控制率。