蠲痹化湿汤治疗女性寒湿型类风湿关节炎临床研究*

朱竹菁，苏 励，田 雨

上海中医药大学附属龙华医院风湿科(上海 200032)

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是临床上一种较常见的自身免疫性病变，主要可见关节出现进行性滑膜炎性病变，侵蚀性的软骨与骨质损害等表现[1-2]。我国RA的患病率约为0.28%～0.32%左右，RA患者的5年致残率约30%～50%左右，可给患者的健康与生活、工作构成严重不良影响[3-4]。RA在女性群体中的发病率高于男性，与男性相比女性RA患者的病情更为严重，病情进展更为快速，因此女性RA患者的临床治疗难度更高。目前RA的形成机制尚未完全清晰，仍缺乏特效根治疗法。现阶段RA的治疗以最大限度的缓解患者临床症状，延缓病情进展为基本纲领[5-6]。西医治疗本病主要应用甲氨喋呤、来氟米特等抗风湿类药物为主，虽然能够在一定程度上缓解患者的主要症状，但其远期疗效欠佳。新型的生物制剂对于靶器官的特异性偏低，患者的耐受性不理想。中医在RA治疗中具有独特优势，本院研习中医典籍结合多年临床治疗经验，自拟出蠲痹化湿汤应用于RA女性患者的临床治疗。为客观评估其对RA女性临床治疗的影响特开展本次研究，现将研究情况总结如下。

资料与方法

1 一般资料 选取2017年1月至2019年6月间本院收治的96例RA女性患者纳入本次研究，将入选患者按随机数字表法均分常规组与中药组，每组各纳入48例患者。常规组患者年龄为36～64岁，平均(49.78±8.34)岁；病程为1～8年，平均(5.63±2.19)年；关节功能：Ⅰ级12例，Ⅱ级29例，Ⅲ级7例。中药组患者年龄为34～65岁，平均(49.86±8.42)岁；病程为1～10年，平均(5.71±2.23)年；关节功能：Ⅰ级11例，Ⅱ级28例，Ⅲ级9例。两组一般资料比较无统计学差异，P>0.05。

诊断标准：①中医诊断与分型依据《类风湿关节炎中医临床诊疗》[7]。具体标准为，主症：可见关节冷痛、肿胀，遇寒加重，得热则舒；关节屈伸受限，有晨僵。次症：口淡，不欲饮，恶寒惧风，阴雨天病情加剧，关节变形，肢体困重。舌质淡、苔白，脉弦紧；符合主症与舌脉兼有次症任意3项可辨证为寒湿型RA。②西医依据美国风湿病学会联合欧洲抗风湿病联盟制定的RA标准诊断[8]。病例纳入标准：同时符合西医及中医诊断标准；①符合上述中医诊断与寒湿型分型且符合西医RA诊断标准的患者；②女性患者；③本院首诊，入组前无非甾体抗炎类药物(NSAIDs)及激素类药物应用史，入组前至少1个月因病情缓解停用抗风湿类药物(DMARDs)的患者；④关节X线关节分期为Ⅰ～Ⅲ期且功能分级Ⅰ～Ⅲ级的患者；⑤自愿入组且知情同意。本次研究经上海中医药大学附属龙华医院伦理委员会审核批准。排除标准：①合并其他自身免疫性疾病的患者；②合并心、肺、肝、肾等重要器官器质性病变或严重功能不全的患者；③合并血液系统、消化系统严重疾病，恶性肿瘤的患者；④合并骨结核、严重骨质疏松等其他骨性疾病的患者；⑤处于妊娠期、哺乳期等特殊生理时期的患者；⑥有精神系统疾病、意识不清、认知功能障碍、沟通障碍的患者；⑦处于感染性疾病急性期的患者；⑧过敏性体质或对研究用药有过敏反应的患者。

2 治疗方法

2.1 常规组：给予甲氨蝶呤片(国药准宇 H31020644)，初始剂量10 mg/次，1次/周，之后剂量增加2.5 mg/周，维持剂量为15 mg/周，口服；如患者出现恶心呕吐等不良反应，于甲氨蝶呤片应用24 h后，给予叶酸片(国药准字 H12020215)，1片/次，口服。1疗程指维持治疗8周。

2.2 中药组：在常规组上述用药基础上加用自拟蠲痹化湿汤治疗，方剂组成：丹参、生黄芪各30 g，白芍24 g，附子、桂枝、川芎、炙甘草10 g，生麻黄6 g，细辛3 g。加减：正气不足、气短面白加党参、熟地各12 g；疼痛重者加大白芍用量至30 g，加威灵仙12 g、郗莶草10 g；关节肿胀疼痛，或寒或热均加炒薏米50 g，地龙、防己各10 g；患处拘急、屈伸不利加蜈蚣2条、全蝎粉3 g(冲服)。诸药合为一剂，由本院中药房使用煎药机，按水煎法煎制为汤剂240 ml×2袋，每日早晚温服。

3 观察指标 1个疗程完成后，对比两组的临床疗效；分析两组治疗前、后中医证状积分，疾病活动度(DAS28)评分，生化指标：血沉(ESR)、类风湿因子(RF)，血清指标：C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、基质金属蛋白酶-3(MMP-3)、基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)表达异同。

中医症状积分与临床疗效依据《中药新药临床研究指导原则》标准评估[9]。观察患者中医症状：屈伸不利、关节疼痛、肢体冷痛、关节肿胀、晨僵，按无计0分、轻度计2分、中度计4分、重度计6分；分别于治疗前、后计算积分。

疾病活动度依据疾病活动度(DAS28)评分标准评估[10]。观察全身28个关节的疼痛、压痛、肿胀情况，分别于治疗前、后评分；以总分<2.6为病情缓解，总分为2.6～3.2分为低度活动，总分为3.2～5.1分为中度活动，总分>5.1分为高度活动。

于治疗前后采集全部患者的空腹静脉血样6 ml，按魏氏法检测ESR；使用离心机按3000 r/min的速度处理10 min分离出血清，按胶乳凝集法检测RF，按免疫酶联吸附法检测CRP、TNF-α、MMP-3、TIMP-1的表达水平，试剂盒均购自上海江莱生物科技公司。

4 疗效标准 按尼莫地平法计算治疗后中医证状积分的下降幅度，以患者临床症状与体征完全或大体消失，生化指标达到正常范围且积分下降幅度≥90%为显效；以临床症状与体征有所好转，生化指标接近正常范围且积分下降幅度≥30%为有效；以未达上述标准或病情进展为无效；显效、有效之和为总有效。

结 果

1 两组患者临床疗效评估比较 见表1。总有效率中药组95.83%，常规组83.33%，中药组临床总有效率高于常规组，整体疗效水平中药组更佳，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者临床疗效评估比较[例(%)]

2 两组患者治疗前后生化指标、DAS28评分比较 见表2。治疗前两组患者各项生化指标与DAS28评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者ESR、RF、DAS28评分均较本组治疗前好转，且中药组更佳，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后生化指标、DAS28评分比较

注：与治疗前相比，*P<0.05；与对照组相比，#P<0.05

3 两组患者治疗前后中医症状积分比较 见表3。治疗前两组患者各项中医症状积分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者屈伸不利、关节疼痛、肢体冷痛、关节肿胀、晨僵积分均较本组治疗前降低，且中药组更佳，差异有统计学意义(P<0.05)。

注：与治疗前相比，*P<0.05；与对照组相比，#P<0.05

4 两组患者治疗前后血清学比较 见表4。治疗前两组患者各项血清指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者CRP、TNF-α、MMP-3、TIMP-1表达水平均较本组治疗前好转，且中药组更佳，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后血清指标比较

注：与治疗前相比，*P<0.05；与对照组相比，#P<0.05

5 两组不良反应发生率 本次研究期间两组均未见严重药物不良反应报告。

讨 论

RA为临床上一种较为常见的疾病，可导致患者关节畸形、活动功能受限而致生活质量下降[11-12]。RA在女性中的发病率高于男性，且对于常规治疗的敏感度低于男性。女性RA多表现出病情较重、进展较快等特点。目前西医西药治疗本病主要采用对症治疗，缓解症状的治疗方案，对于致病根源尚无明显功效。由于本病属于慢性炎症病变，治疗周期长，长期应用西药后易出现耐药性，且不良反应较多患者难以耐受，在一定程度上限制了西药的疗效。

中医中药在治疗本病方面历史悠久，在《素问·痹论篇》中即有相关记载[13]。中医理论认为本病属于“痹证”范围，与中医古籍记载的“历节、鹤膝风”等证相符[14]。痹证的成因不外乎风、寒、湿、痹侵袭而阻滞经络，或停于关节筋骨久而形成本病。因此治疗应以温经通络、活血散瘀、化湿去浊、止痛舒筋为要。本院依据传统中医理论自拟蠲痹化湿汤治疗本病。方中附子味辛、甘，性大热，归心、脾、肾经，具有补火助阳、回阳救逆、散寒止痛的功效，主要用于亡阳厥逆、脘腹冷痛、肢冷脉微、风寒湿痹的治疗；生麻黄味辛、微苦，性温，入肺、膀胱经，麻黄有发汗解表、宣肺止咳、平喘、利水消肿的功效，主要治疗风寒感冒、咳喘、水肿尿少、风寒痹痛、痰核等症；细辛味辛、性温，入肺、肾经，有祛风散寒、解表止痛、温化痰饮、宣通清窍的作用，多用治疗于风寒引起的头痛，牙痛，感冒、咳喘、鼻塞、痹痛诸症；生黄芪味甘、性温，归肺、脾两经，具有补气固表、托疮排脓、敛疮、生肌、利尿等作用，现代药理研究，黄芪有很好的提高人体免疫功能的作用；桂枝味辛、甘，性温，归心肺、膀胱经，可发汗解表、通阳温经，主治风寒表证、胸痹、心悸、风寒湿痹、关节疼痛、水肿等症；白芍味酸、苦，性微寒，归肝、脾经，具有养血柔肝、敛阴止痛之效，多治疗虚汗、脘腹胁肋疼痛、四肢拘挛疼痛，现代药理研究认为白芍有缓解平滑肌痉挛作用；丹参活血化瘀、养血、补血、安神定智，有四物汤的综合功效；川芎味辛、性温，归心包经，具有祛风止痛、活血行气功效、为血中之气药，主治气血瘀滞之痛症，风湿痹痛等症。炙甘草性平、味甘，归心肺、脾胃经，有补脾和胃、复脉益气、调和诸药作用。

本次研究结果表明，蠲痹化湿汤应用于女性RA患者的临床治疗中能够有效提高临床疗效。张彦等研究认为以具有蠲痹化湿功效的独活寄生汤治疗RA老年患者能够提高临床疗效[15]。这一研究结论与本次研究结果可相互佐证。通过中医证状积分比较可知，中药组治疗后各项中医证状积分均优于常规组，表明在常规治疗的基础上应用蠲痹化湿汤能够进一步改善RA女性患者的临床症状。治疗后中药组患者的生化指标与疾病活动度均优于常规组，提示蠲痹化湿汤具有降低RA女性患者RF表达水平与疾病活动度、减慢ESR的功效，对于持续缓解患者病情、延缓疾病进展具有重要的积极作用。治疗后中药组患者的血清CRP、TNF-α与血清MMP-3、TIMP-1表达水平均优于常规组，提示蠲痹化湿汤主要通过抑制RA女性患者炎性因子释放发挥减轻炎症反应的功效，通过调节MMP-3、TIMP-1平衡发挥阻断或减轻软骨与骨质破坏的作用。治疗过程中两组患者均未发生严重不良反应，表明在常规治疗的基础上应用蠲痹化湿汤较安全。

综上所述，蠲痹化湿汤能够提高寒湿型类风湿关节炎女性患者的临床治疗效果，降低疾病活动度，抑制血清炎性因子以及关节软骨破坏关键性蛋白酶的释放，且用药较安全。