灯盏细辛注射液联合尤瑞克林治疗气虚血瘀型早期急性缺血性脑卒中临床研究*

朱玉辉,翟丽杰,张双福，王奭骥,柴 劲△

1.吉林大学第二医院药学部 (长春 130041)；2.上海杨思医院(上海 200126)；3.吉林大学第一医院重症医学科(长春 130000)

急性缺血性脑卒中(Acute ischemic stroke，AIS)占我国脑卒中发病率的60%以上，临床表现以半身不遂、口舌歪斜、语言不利等为主，多数学者认为符合中医学“中风病”范畴。AIS的辨证分型中气虚血瘀证较为常见[1-2]。尤瑞克林被广泛用于发病48 h内的轻中度急性期脑梗死治疗，具有舒张脑血管，改善脑卒中区域组织氧摄取及葡萄糖代谢的作用[3]。但临床上，应用尤瑞克林治疗患者中仍存在部分患者的出现日常生活能力下降情况[4]。灯盏细辛注射液具有活血化瘀、祛风除湿、通经活络的功效，适用于气虚血瘀证患者。但临床上鲜少将尤瑞克林与灯盏细辛加以联用。本研究旨在进一步明确灯盏细辛与尤瑞克林联用能否进一步改善AIS患者早期康复效果，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 将本院2017年2月至2018年10月收入的164例气虚血瘀型急性缺血性脑卒中患者以随机数字表法分为尤瑞克林组、联合组，各82例。本研究经本院伦理委员会审议并通过，研究内容符合赫尔辛基宣言。尤瑞克林组中男49例，女33例；年龄40～75岁，平均(58.92±5.34)岁；病程6～48 h，平均(8.24±1.92)h；病灶部位：基底节区39例、放射冠区29例、脑叶14例。联合组中男50例，女32例；年龄40～75岁，平均(59.13±4.94)岁；病程2～48 h，平均(8.40±1.89)h；病灶部位：基底节区41例、放射冠区28例、脑叶13例。两组比较性别、年龄、病程、病灶部位均无统计学差异(P>0.05)。病例纳入标准：年龄40～75岁；符合中华医学会发布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》中急性缺血性脑卒中诊断标准[5]；发病至入院时间6～48 h；中医辨证标准参照《国家标准应用中医内科疾病诊疗常规》中气虚血瘀证辨证标准。排除标准：患者伴发严重心、肝、肾功能不全；急性发作期及伴发脑出血患者；伴发肿瘤或痴呆等疾病患者；对本研究药物过敏者。剔除标准：临床资料缺失；精神异常患者；不遵医嘱或中途退出本项研究者。

2 治疗方法 两组均采用常规治疗，参照《中国急性缺血性脑卒中中西医急诊诊治专家共识》[6]的急诊处理原则，行体位管理、吸氧及呼吸支持、心脏监护、体温、血压、血糖控制、营养支持治疗及常规抗血小板治疗等常规治疗，疗程14 d。

2.1 尤瑞克林组：在常规治疗基础上，采用尤瑞克林注射液(国药准字H20052065；规格：0.15 PNA单位)治疗，0.15PNA单位溶入0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注(60 min内滴注完毕)，1次/d，连用14 d。

2.2 联合组：在尤瑞克林组基础上，联合灯盏细辛注射液(国药准字Z53021569；规格：10 ml)治疗，20 ml/次溶入0.9%氯化钠注射液250 ml，2次/d，缓慢滴注，联用14 d。

3 观察指标

3.1 生活能力等级评定：于治疗前、治疗14 d采用生活自理能力等级评估表进行评价，该表分为进食、服药、理财等9个项目，每个项目分为0、3、5、10分，随分数增加依赖程度升高；总分在0～6分为正常、9～29分为轻度依赖、30～49分为中度依赖、50～69分为重度依赖，>70分为完全依赖。

3.2 脑神经康复指标：采集患者治疗前、治疗后3 d、治疗后7 d、治疗后14 d的局部脑血流丧失指数(Regional cegional blood flow loss index，rCBFLI)、血清脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)进行评估，rCBFLI依据颅多普勒(TCD)所测定的双侧大脑中动脉脉动指数(PI)、健侧脉动指数(PI0)，计算rCBFLI=(1-PI/ PI0)×100%；同时，抽取患者晨起空腹肘静脉血，应用双抗体夹心酶联免疫吸附法，用酶标仪在450 nm波长处对相应样本的OD值进行测定，基于BDNF浓度与OD450值间呈正比的特性，采用绘制标准曲线计算得出BDNF浓度水平。

4 统计学方法 采用SPSS 24.0统计学软件，计数资料运用卡方检验，以[例(%)]表示；计量资料采用t检验，以均数±标准差表示，等级资料采用非参数秩和检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

1 两组患者生活能力等级评定结果比较 见表1。两组治疗前比较生活能力等级比较，差异无统计学意义 (P<0.05)；联合组患者治疗后14 d的生活依赖程度显著低于尤瑞克林组(P<0.01)。

表1 两组患者治疗前后生活能力等级结果对比(例)

注：与对照组同期比较，*P<0.05

2 两组患者脑神经康复指标比较 见表2。两组患者治疗前比较，rCBFLI、BDNF浓度比较，差异无统计学意义(P>0.05)；联合组患者治疗后7 d、14 d的局部脑血流丧失指数均显著低于尤瑞克林组(P<0.05)；联合组患者治疗后3 d、7 d、14 d的血清脑源性神经营养因子浓度水平均显著高于尤瑞克林组(P<0.05)。

表2 两组患者不同时间rCBFLI、BDNF变化情况比较

注：与本组治疗前相比，*P<0.05；与对照组治疗后相比，#P<0.05

3 不良反应情况 尤瑞克林组无明显不良反应情况，联合组出现1例皮肤瘙痒现象，两组患者不良反应发生率无明显差异(P>0.05)。

讨 论

AIS早期治疗关键在于恢复梗死区域的血液供应，减轻脑血液再灌注损伤，抑制血小板聚集，降低患者急性期病死率及致残率。尤瑞克林被作为发病后48 h应用有效的治疗用药，具有选择性扩张脑卒中患者的微动脉，促进缺血半暗带恢复及减少脑梗死范围的功效。尤瑞克林对发病48 h内的大动脉粥样硬化型AIS患者，能够有效降低生活依赖程度，但存在13.04%患者在治疗后14 d仍处于重度依赖[7-8]。

祖国医学认为，气虚血瘀型AIS属于“中风”范畴，主要存在脏腑失和、正气衰弱，引致气血逆乱、经络阻滞。清代王清任医家曾言“元气即虚，必不能达于血管，血管无力，必停留于瘀。”因此，气虚血瘀型AIS的治疗需以血瘀为标、气虚为本。治疗上应以益气活血、化瘀通络为主[9]。灯盏细辛注射液中以灯盏花为原料。灯盏花性寒、甘、温，味微苦，具有散寒解表、祛风除湿、活血舒筋、消积止痛之功效。将灯盏花运用现代工艺精炼提取加工而成的灯盏细辛注射液，含有总黄酮、野黄芩苷、灯盏花甲素等，兼具活血化瘀、益气通络止痛之功。现代药理学研究证实，灯盏细辛注射液能够有效舒张血管、改善微循环、提升心脑供血、促进纤溶因子活性，抑制缺血再灌注损伤程度，适用于淤血阻滞的气虚血瘀型AIS患者[10]。

本研究发现，联合组生活依赖程度降低更为显著。基于灯盏细辛能够有效促进AIS神经功能修复，继而降低患者依赖程度[11]。联用灯盏细辛注射液治疗后7 d开始rCBFLI指数降低更为明显，脑组织有效灌注水平更快改善。动物实验证实，灯盏细辛注射液对大鼠的缺血脑组织细胞再生存在良性影响，有效降低48 h内的氧自由基活力[12]。而氧自由基与脑组织损伤及脑缺血区域的再灌注损伤直接相关[13]。灯盏细辛配合尤瑞克林将处于缺血病灶的周围的半暗带中处于休眠状态的神经细胞进一步激活，促进AIS患者脑组织血流灌注能力恢复。从BDNF浓度变化看，联用灯盏细辛患者上调机体内源性BDNF水平更为迅速。BDNF具有强化抗氧化酶活性，修复损伤神经元及保护神经元免受缺血影响[14-15]。实验研究证实，AIS应用灯盏细辛注射液能够有效起到神经保护，这一结果与本研究相似[11]。但本研究也存在一定不足，国内外对AIS的限定时间为发病两周内，但本研究为保证实验精确性，仅以48 h内患者作为研究对象，未来可将对发病14 d内的患者疗效加以研究。