PEG6000和PVPK30对吲哚美辛固体分散体溶出速率的影响

孟磊，郭强

(盘锦职业技术学院，辽宁 盘锦 124000)

吲哚美辛(indometacin，IMC)是解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药。吲哚美辛为类白色或微黄色结晶性粉末；几乎无臭，无味[1-3]。本品在丙酮中溶解，在甲醇、乙醇、氯仿或乙醚中略溶，在苯中微溶，在甲苯中极微溶解，在水中几乎不溶。根据生物药剂学分类系统对药物的划分，吲哚美辛属于BCSⅡ类药物，溶解度差，脂溶性好。对于BCSⅡ类药物，溶解度差成为了其口服吸收的限速步骤[4-6]。因此解决吲哚美辛的溶解度差的问题对于改善吲哚美辛的口服吸收具有重要的临床意义。本研究采用溶剂蒸发法以PEG6000和PVPK30为材料制备吲哚美辛固体分散体，并对固体分散体的性质进行考查，研究PEG6000和PVPK30对吲哚美辛固体分散体的溶出速率的影响。

1 材料与仪器

吲哚美辛(纯度99.9%，武汉远成共创科技发展有限公司)，PEG4000(聚乙二醇4000)和PVPK30(聚乙烯吡咯烷酮K30)(国药集团化学试剂有限公司，甲醇(分析级，天津市恒兴化学试剂制造有限公司)，水浴锅(上海爱朗仪器有限公司)。

2 方法与结果

2.1 样品制备

2.1.1 固体分散体的制备 配置浓度为10 mg/mL的IMC甲醇溶液，取适量分散材料(PEG6000和PVPK30)加入上述溶液中(1∶1、1∶2、1∶5、1∶10)，超声10 min，室温密闭条件搅拌24 h，过夜挥干，乙醇洗涤载体表面药物，约40 ℃条件下干燥，即得固体分散体。

2.1.2 物理混合物的制备 将吲哚美辛与分散材料按一定比例精密混合，先取少量分散材料置于研钵中，采用等量递加法将吲哚美辛与其混匀，混合过80目筛，即得吲哚美辛与分散材料的物理混合物。

2.2 表征

2.2.1 粒径测定 采用 Sympatec 粒度仪(德国 Sympatec 公司)测定各样品粒径。将适量样品放置在进样器中，根据粒径大小和取样量适当调节漏斗间隙，激光束雾化的方式进行测定。每个样品连续测量3次。

2.2.2 饱和溶解度测定 将相当于主药5 mg的样品(吲哚美辛固体分散体、吲哚美辛物理混合物、吲哚美辛原料药)，分别置于不同介质中(纯水、PBS 缓冲液(pH=6.8)及盐酸溶液(pH=3)50 mL，于25 ℃下 在恒温水浴锅中磁力搅拌12 h，离心，过滤，取续滤液。测定续滤液浓度，即到平衡溶解度。

2.2.3 溶出度的测定 按照2015年版《中国药典》第四部通则中溶出度与释放度测定法中的桨法，将固体分散体或物理混合物(相当于原料药5 mg)置于900 mL 溶出介质PBS缓冲液(pH=6.8)中，介质温度为(37±0.5)℃，于10、20、30、45、60 min各吸取 2 mL 溶出液，过滤，取续滤液，测定续滤液浓度，并计算溶出度。

2.3 结果

2.3.1 粒径测定结果 吲哚美辛、其固体分散体及物理混合物的粒径测定结果见表1、表2。

由表中数据可知，固体分散体与物理混合物之间的粒径大小有一定的关系，IMC的物理混合物的粒径普遍大于固体分散体的粒径。根据由Noyes-Whitney方程可知，药物的溶出速率与比表面积成反比，从而与药物粒径成反比，因此粒径越小，比表面积越大，药物的溶出速率越高。因此粒径结果可能是吲哚美辛物理混合物的溶出速率普遍小于固体分散体的溶出速率的主要原因。

表1 IMC及其固体分散体的粒径(X50)

表2 IMC及其物理混合物的粒径(X50)

2.3.2 饱和溶解度的测定 吲哚美辛固体分散体及物理混合物在纯水、PBS缓冲液(pH=6.8)和盐酸溶液(pH=3.0)3种介质中的饱和溶解度结果如表3、表4所示。

表3 不同载药比例吲哚美辛PVPK30的固体分散体在不同溶剂中的溶解度(μg/mL)

表4 不同载药比例吲哚美辛PVPK30的物理混合物在不同溶剂中的溶解度(μg/mL)

由表3和表4可以看出，在纯水中，以PVPK30为载体的固体分散体在一定程度上提高吲哚美辛的饱和溶解度，其中PVPK30的比例越高，IMC-PVPk30的溶解度越大。这是由于随着PVPK30的量的增加，对于IMC的分散度增加，进而减小IMC的粒径，增加IMC的比表面积。根据Noyes-Whitney方程可知，比表面积增加，药物的饱和溶解度增加。

2.3.3 溶出度测定结果

吲哚美辛固体分散体及物理混合物在PBS缓冲液介质中的溶出度结果如图1和图2所示。

图1 IMC-PEG6000不同比例在PBS缓冲液(pH=6.8)溶出介质中的溶出度

图2 IMC-PVPK30不同比例在PBS缓冲液(pH=6.8)溶出介质中的溶出度

溶出实验结果由图1和图2结果可知在比例在1∶1至10∶1范围内，PEG6000和PVPK30的载体量与累积溶出量成正相关。这说明随着载药量的增加，滞留在分散材料表面的药物可能越多，药物在载体内的存在状态也就不同。因此在溶出实验中，60 min的溶出速率结果为：IMC-PVPK30(1∶1)> IMC-PVPK30(2∶1)> IMC-PVPK30(5∶1)> IMC-PVPK30(10∶1)。IMC-PEG6000(1∶1)> IMC-PEG6000(2∶1)> IMC-PEG6000(5∶1)> IMC-PEG6000(10∶1)。

3 讨 论

PVPK30 是一种高分子聚合物，对于难溶性药物的抑晶作用较强，常用作固体分散体的载体。其对于药物的分散作用与药物的量有一定相关性[7]。当药物量增加时，PVPK30对于药物的分散作用减弱，药物与PVPK30的饱和溶解度逐渐降低，因此IMC-PVPK30的溶出速率也就随之降低[8- 9]，该结论与PEG6000的溶出速率变化一致，这也共同说明固体分散体的溶出速率受到分散材料量的影响。另外PVPK30与PEG6000相比较，PEG6000在60 min内的溶出速率高于PVPK30在60 min内的溶出速率，这也说明PEG6000对于难溶性药物IMC的分散作用要强于PVPK30。