地西他滨 +DAG方案联合扶正解毒祛瘀法治疗老年急性髓系白血病患者的临床疗效

王元，王晓蓓，任爽

（中国医科大学附属第一医院 1.中医科；2.全科医学，沈阳 110001）

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的主要特征是髓系原始细胞增殖、异质性较高，根据细胞基因遗传学和基因突变的情况分为高危、中危、低危3个危险分级。AML是老年人中常见的恶性肿瘤，治疗效果差，对化疗药物耐药性强，并且对全身脏器损伤大，因此患者预后较差［1］。地西他滨是近年出现的治疗AML的常用药物，作为一种去甲基药物（通过使DNA甲基化从而使其表达降低来发挥作用）在骨髓异常增生疾病中应用较广，为血液系统疾病的治疗提供了新的方案［2］。但是地西他滨单药治疗AML的效果欠佳，有效率仅为30%，因此常将地西他滨与其他化疗药物联合应用［3］，其中DAG、CAG、3+7是3种最常用的联合治疗方案［4］。本研究在传统的地西他滨+DAG方案（即柔红霉素+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子）的基础上联合我国传统医学的扶正解毒化瘀法［2］治疗老年AML患者，评估该治疗方案的安全性和有效性，进而分析其作用机制。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选择2012年5月至2017年9月我院血液科收治的80例老年AML患者，按照随机数字表，采用完全随机设计方法将研究对象分为对照组和观察组，每组40例。所有患者均行骨髓穿刺，在专业的临床医师评定（形态学与免疫学）后进行分型确诊［5］。

纳入标准：（1）符合老年AML诊断标准；（2）预计生存期＞6个月；（3）Karnofsky功能状态评分（Karnofsky performance score，KPS）＞80分；（4）年龄60～80岁。排除标准：（1）对化疗药物存在过敏反应；（2）心、肺、肾、肝等重要器官功能障碍；（3）依从性较差；（4）不符合AML诊断标准。

1.2 药品和仪器

地西他滨注射液，购自西安杨森制药有限公司，50 mg/支；注射用盐酸柔红霉素，购自山东新时代药业有限公司，批号H20083726，20 mg/支；注射用阿糖胞苷（商品名赛德萨），购自阿特维斯（佛山）制药有限公司，批号JX20040073，0.1 g/支；粒细胞集落刺激因子（商品名瑞白），购自山东齐鲁制药（海南）有限公司，150 μg/支（0.6 mL/支）。中药购自江阴天江药业有限公司。

1.3 治疗方案

对照组患者给予地西他滨+DAG方案（即柔红霉素+阿糖胞苷+重组人粒细胞集落刺激因子）治疗：地西他滨25 mg/（m2·d），连续给药5 d，第3天开始行DAG方案。DAG方案：柔红霉素40 mg/（m2·d），连续给药3 d；阿糖胞苷15 mg/m2，每日2次，连续应用7～10 d；粒细胞集落刺激因子300 μg/d，连续应用7～10 d。

观察组患者在对照组地西他滨+DAG方案治疗基础上给予扶正解毒祛瘀汤：半夏10 g、姜黄 10 g、茱萸 3 g、石斛 10 g、夏枯草 10 g、陈皮 10 g、藤梨根10 g、垂盆草 30 g、忍冬藤 30 g、炙甘草 10 g、猫爪草15 g、莪术 10 g、白花蛇舌草 15 g、冬凌草 30 g、白术15 g、茯苓 15 g、太子参 15 g、浙贝母 15 g、黄芪 15 g，每日1剂（400 mL），分2次口服（早晚各1次），14 d为1个疗程［2］。

2组患者均连续治疗14 d，记录治疗过程中的不良反应并给予相应的处理，治疗期间每周行肝功能检查1次。2组患者在化疗过程中均接受积极的对症治疗（输血、保肝、抗感染等）：输血指征为血红蛋白＜60 g/L，给予浓缩红细胞、抗凝药物预防出血，必要时输注血小板和加用止血药物；如果出现感染，给予一定的抗生素治疗；必要时给予止吐、保肝药物对症治疗。

本研究经我院医学伦理委员批准后进行。告知患者本人及其家属本次临床研究的全部目的、意义和存在的风险，患者及其家属知情同意并签署知情同意书。

1.4 观察指标与检测方法

1.4.1 临床疗效评价［6］：化疗结束血液分析提示结果有所改善后进行骨髓穿刺检查，以评估近期临床疗效，包括完全缓解（complete remission，CR）和部分缓解（part remission，PR）。CR即白血病症状消失，体格检查显示相关体征消失，血常规检查提示外周血中性粒细胞≥1.5×109/L、血小板≥100×109/L，骨髓穿刺结果显示无白血病细胞、骨髓原粒细胞（原单核细胞+幼单核细胞）≤5%、红细胞与巨细胞显示正常、无髓外白血病。PR即骨髓原始细胞（原单核细胞+幼单核细胞）5%～20%，临床症状与血常规结果检查中有2项或2项以上未达到CR标准。计算客观有效率（objective response rate，ORR），ORR为CR+PR。采用总生存时间（overall survival，OS）和1年生存率评估远期临床疗效。OS为确诊为AML至患者死亡的时间。

1.4.2 不良反应：不良反应以骨髓抑制导致的感染和出血为主，此外包括化疗药物造成的恶心、呕吐等胃肠道反应，以及肝功能损伤。按照国际通用的3.0版标准对不良反应进行分级［7］。

1.4.3 外周血p53蛋白浓度的测定：抽取静脉血3 mL，室温下静置30 min，3 000 r/min离心10 min后取上清液，采用酶联免疫法吸附法检测p53蛋白（试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司），具体操作按照试剂盒说明进行。

1.5 统计学分析

在Excel表格中输入原始试验数据并保存，采用SPSS 17.0统计软件进行分析。计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者完成临床研究情况

80例患者中，最终完成临床研究且临床数据可靠的患者66例，其中对照组32例，观察组34例。比较2组患者的基线资料，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 2组患者临床疗效的比较

治疗后，观察组的CR、PR和ORR均高于对照组，但差异无统计学意义（P＞ 0.05）。观察组的OS优于对照组，但差异无统计学意义（P＞ 0.05）。对照组和观察组的1年生存率分别37.50%和52.94%，观察组高于对照组，差异有统计学意义（χ2=7.218，P＜0.001）。见表2。

表1 2组患者的基线临床特征Tab.1 Baseline clinical characteristics of patients in the two groups

表2 2组患者的近期和远期临床疗效Tab.2 Short-and long-term clinical efficacy in the two groups

2.3 2组患者不良反应发生率的比较

2组患者比较，不良反应（胃肠道反应、出血、肝功能损伤、肺部感染、骨髓抑制）发生率的差异均无统计学意义（P＞ 0.05），见表3。

2.4 外周血p53蛋白浓度的比较

治疗前，对照组和观察组外周血p53蛋白浓度分别为（224.44±21.54）ng/L和（228.79±19.59）ng/L，2组比较差异无统计学意义（P=0.393）。治疗后，对照组和观察组外周血p53蛋白浓度分别为（178.47±29.36）ng/L和（143.56±13.23）ng/L。治 疗后，2组患者外周血p53蛋白浓度均较治疗前降低，且观察组外周血清p53蛋白浓度低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜ 0.001）。

表3 2组患者的不良反应发生率［n（%）］Tab.3 Incidences of the side effects in the two groups ［n（%）］

3 讨论

目前对AML的发病机制存在很大争议，普遍认为其与遗传和环境污染密切相关，由于环境污染日益严重，AML的发病率逐年升高。随着造血干细胞移植技术与化疗药物的不断发展，AML的预后明显改善，但老年AML的治疗仍存在复发率高的问题，且治疗效果差，死亡率高［8］。老年白血病患者有其自身特点，如起源于更早期的造血祖细胞，也可能累及多个细胞系，易出现不良细胞核形，三系发育异常概率高，白血病细胞不良表型表达率高［9］。由于老年患者常合并其他基础疾病，对化疗药物的肝肾毒性耐受力较差，易发生感染，因此老年患者治疗后缓解率较低、缓解后维持时间较短。所以，积极寻求安全有效的治疗手段是目前临床工作者的研究重点。

既往研究［10］证实，地西他滨+DAG方案治疗老年AML安全有效，且复发率较低。地西他滨能增强肿瘤细胞对其他化疗药物的敏感性。在我国，地西他滨是复发前应用最多的化疗药物［4］。因此，本研究将地西他滨+DAG方案与扶正解毒化瘀法联合应用。根据中医治疗进展，治疗过程中加入扶正解毒祛瘀法，具有一定的改善机体免疫功能、稳定细胞膜、清除自由基的功效，能够减少不良反应，更好的提高临床疗效［11］。本研究结果显示，治疗后观察组近期临床疗效虽未优于对照组，但远期临床疗效优于对照组，观察组1年生存率高于对照组。本研究结果表明，使用扶正解毒化瘀汤能够改善远期临床疗效，近期临床疗效无统计学差异可能是样本量较小的原因。本研究结果与KHAN等［6］的研究结果相同。此外，2组患者不良反应（胃肠道反应、出血、肝功能损伤、肺部感染、骨髓抑制）发生率的差异无统计学意义。

中医将AML归于“急劳”、“温病”范畴内，主要病机为正气不足、热毒淤积为表现，因此治疗上应该采取扶正解毒化瘀法。本研究采用的组方中，白术、太子参、茯苓、黄芪是经典的补气组合，具有很好的扶正功效。现代药理研究结果显示，白术、太子参、茯苓、黄芪均有提高免疫的作用。白术能够调节细胞免疫，增加血清中IgG的含量，在白细胞减少时还有升白细胞作用；黄芪中的黄芪多糖可以清除体内炎性细胞因子［12］。半夏具有化痰降逆作用，夏枯草具有散淤结、清肝火作用，而陈皮具有理气健脾之功效，以上3种药物联合使用具有较好的理气化瘀作用。且现代药理研究表明，半夏、夏枯草、陈皮均有抗肿瘤作用：半夏可促进骨髓中性粒细胞成熟，可用于白细胞减少的患者；夏枯草中的多糖可以促进淋巴细胞转化、增殖和诱生干扰素；陈皮中的柠檬苦素可以抗癌［13］。姜黄、莪术有消积止痛、破血行气的作用，姜黄中的姜黄素和姜黄醇可以抑制肿瘤细胞的生长，莪术对多种肿瘤有抑制作用。白花蛇舌草、猫爪草、冬凌草、藤梨根、垂盆草具有清热解毒功效：白花蛇舌草可以增强对肿瘤细胞的杀伤力，提高细胞毒性T淋巴细胞的杀伤能力；猫抓草中的β-谷甾醇具有抗癌作用；冬凌草中的冬凌草甲素、冬凌草乙素可以抗肿瘤；藤梨根可以增强细胞免疫和抑制体液免疫，促进淋巴细胞转化和增强自然杀伤细胞活性［14］。吴茱萸可以缓解胃肠道反应（恶心、呕吐等），而石斛具有滋阴清热、益胃生津作用，可以对抗化疗引起的不适，炙甘草可以很好地调和诸药［2］。研究［2］显示，联合应用扶正解毒化瘀法与地西他滨+DAG方案治疗老年AMI患者，能很好地改善血常规各项指标，提高临床有效率，减少不良反应的发生。

p53可以被看作是分子警察，能够很好地调节细胞周期，维持基因的稳定性，AMI患者体内大量蓄积p53［15］。本研究结果显示，治疗后2组患者的外周血p53蛋白浓度均较治疗前降低，且观察组低于对照组，与LI等［15］的研究结果相同。本研究结果提示，地西他滨+DAG方案联合扶正解毒化瘀法的机制可能是通过减少外周血p53蛋白。

综上所述，在地西他滨+DAG方案的基础上给予扶正解毒化瘀法，能很好地提高老年AML患者的临床疗效，且安全性高，为今后临床应用提供了一定的指导。