金银花口服液治疗新型冠状病毒肺炎80 例临床疗效分析

张又莉，雷 亮，徐 勇，魏达人，胡 芬

（

1. 湖北省咸宁市第一人民医院，湖北 咸宁 437000； 2. 湖北省通城县人民医院感染科，湖北 咸宁 437000；3. 湖北省崇阳县人民医院中医科，湖北 咸宁 437000； 4. 湖北省武汉市江夏区第一人民医院呼吸与危重症医学科，湖北 武汉 430200）

新型冠状病毒（SARS－CoV－2）是一种新发现的β属冠状病毒，主要感染肺部形成急性感染性肺炎，即新型冠状病毒肺炎（COVID－19），以发热、干咳、乏力为主要表现，重症患者多在发病1 周后出现呼吸困难和（或）低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍，以及多器官功能衰竭，病理改变以肺脏和免疫系统损害为主[1]。金银花口服液具有广谱的抗病毒、抑菌作用，对机体的免疫功能具有调节作用[2]。为此，本研究中探讨了金银花口服液联合常规疗法治疗COVID－19 的效果及其作用机制，为临床治疗提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 诊断标准

按照国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》确诊患者的诊断标准[3]诊断。流行病学史判定，发病前14 d 内有以下情况：1）有武汉市及周边地区，或其他有病例报告社区的旅行史或居住史；2）与SARS－CoV－2 感染者（核酸检测阳性者）有接触史；3）曾接触过来自武汉市及周边地区，或来自病例报告社区的发热和／或有呼吸道症状的患者；4）聚集性发病（2 周内小范围如家庭、办公室、学校班级等场所，出现2 例及以上发热和／或呼吸道症状的病例）；5）有境外高风险地区旅行史或居住史，或接触过境外返回的发热和／或有呼吸道症状的患者。有流行病学史中的任何一条、符合临床表现中任意2 条，以及无明确流行病学史但符合临床表现中的3 条，则为疑似病例。疑似病例且具备以下病原学证据之一，则为确诊病例：1）实时荧光定量PCR（Real－time PCR）检测SARS－CoV－2 核酸阳性；2）病毒基因测序，与已知的SARS－CoV－2 高度同源。轻型患者临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。普通型患者有发热、呼吸道症状，影像学可见肺炎表现。

1.1.2 纳入标准

1）西医诊断符合上述COVID－19 确诊患者诊断标准，中医诊断符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》“疫病”诊断标准[3]；2）年龄18 ～75 岁，符合COVID－19 普通型诊断标准的住院患者；3）有咳嗽症状；4）患者自愿签署书面知情同意书。本研究符合药物临床试验质量管理规范，研究方案经独立伦理委员会审核批准。

1.1.3 排除标准

1）原发性免疫缺陷病、获得性免疫缺陷综合征、先天性呼吸道畸形、先天性心脏病、胃食管反流症、肺发育异常等基础疾病，有明确细菌感染证据；2）有以下状况的受试者：需每日治疗的哮喘，任何其他慢性呼吸道疾病和呼吸系统细菌感染如化脓性扁桃体炎、急性气管支气管炎、鼻窦炎、中耳炎等，其他影响临床试验评估的呼吸道疾病，胸部CT 证实存在严重的肺间质病变、支气管扩张等基础性肺部疾病；3）根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》诊断标准[3]诊断为重症、危重型COVID－19；4）孕妇或哺乳期女性；5）可能在72 h 内转至非COVID－19 定点医院；6）过敏体质，如对2 种或以上药物或食物过敏史，或已知对本药成分过敏；7）研究者认为存在任何不适合入组或者影响受试者疗效评价的因素。

1.1.4 病例选择与分组

选取2020年2月6日至3月7日收治的COVID－19 普通型患者80 例为研究对象，按照1 ∶2 随机分为两组，对照组40 例，治疗组80 例，观察时间10 d。两组患者的基线资料比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）。详见表1。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 治疗方法

对照组采用医学常规护理和《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》推荐的治疗方法[3]治疗，口服洛匹那韦利托那韦片（商品名克力芝，生产企业为AbbVie Ltd.，规 格 每 片 200 mg／50 mg，国 药 准 字 号H20130693），每次2 片，每日2 次；肌肉注射α－干扰素，每次500 万U／次，加入灭菌注射用水2mL，每日2次；对症及支持治疗，密切监测病情变化。治疗组在上述治疗基础上，加用金银花口服液（真奥金银花药业有限公司，批号19118，规格为每支20 mL×6 支），每次60 mL，每日3 次。两组均连续治疗10 d。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：1）中医临床症状的变化，包括发热、乏力、咳嗽。2）胸部影像学评分，采用高分辨率CT 观察胸部肺野变化，包括右肺上野、右肺中野、右肺下野、左肺上野、左肺中野、左肺下野6 个区域，根据影像学特征进行评分，网状变化1 分，磨玻璃状2 分，斑片状模糊影3 分，小片状模糊影4 分，囊状肺蜂窝分，总分30 分，评分越高肺部病变越严重。3）上呼吸道样本SARSCoV－2 核酸检测，采用qRT－PCR 法。4）不良反应发生率，观察、记录治疗期间药物不良反应发生情况，包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、皮肤瘙痒等，计算不良反应发生率。

疗效判定：1）症状消失，是指持续24 h 未出现该症状。2）肺部影像学CT 好转率，是指与治疗前（V1）相比，治疗5 d（V2）、10 d（V3）时提示好转的患者比例。显效，双肺影像学评分降低2 分以上，且各肺叶恢复至无病变或仅有网状改变，病灶明显吸收；有效，临床症状部分减轻，双肺影像学评分降低2 分以上，但部分肺叶还存在磨玻璃状病变，病灶部分吸收。3）SARS－CoV－2－qRT－PCR 转阴率，是指治疗5 d 和10 d 时qRT－PCR法检测患者SARS－CoV－2 核酸阳性转阴性的比例。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2 至表4。与对照组治疗后比较，治疗组V2时临床发热、乏力、咳嗽消失率明显提高（P ＜0.05），治疗组V3 时临床咳嗽消失率明显提高（P ＜0.05），治疗组V3 时胸部CT 检查影像学评分明显降低（P ＜0.01）；治疗组临床发热、乏力消失率V3 时，SARS－CoV－2－qRT－PCR 转阴率V2 时与V3 时，以及胸部CT 检查影像学评分V2 时的差异均无统计学意义（P ＞0.05），但显示出有改善趋势。胸部CT 检查影像学评分评估，治疗组无患者转为重型，对照组有3 例转为重型，两组比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗过程中，治疗组发生不良反应1 例（1.25%），为轻微腹泻；对照组无不良反应发生。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。

表2 两组患者临床症状消失情况比较[例（%）]

表3 两组患者SARS－CoV－2－qRT－PCR 转阴情况比较[例（%）]

表4 两组患者胸部CT 检查影像学评分结果比较

3 讨论

COVID－19 是一种传染性极强的冠状病毒肺炎。最新研究表明，SARS－CoV－2 可通过人血管紧张素转换酶2 型受体（ACE2）侵入细胞，不仅肺泡2 型（AT2）细胞因ACE2 高表达而成为病毒入侵的首要靶标，而且心、肾等多种脏器细胞都因ACE2 高表达而成为病毒入侵的靶标，从而对肺、心、肾等重要脏器造成损伤[4]。SARS－CoV－2 侵入细胞后，机体启动体液免疫和细胞免疫清除病毒，会产生大量过氧化物而对机体脏器造成损害，严重者可引发炎症风暴而致多脏器衰竭，一旦炎症风暴发生，死亡率极高[5]。西医多采取支持、对症、早期抗病毒治疗，但由于目前尚无有效针对SARSCoV－2 的抗病毒药物，对于危重型COVID－19 缺乏有效治疗措施，因此预防普通型、重型向危重型转变对于降低患者死亡率极为关键[6]。

中医认为，COVID－19 属疫病范畴，病因为感受疫戾之气，发病急骤，传染性强，易于流行。2019年冬季是暖冬，武汉地区属于湿热地带。根据《黄帝内经》运气学理论，此次疫病的病邪性质应确定为“温热浊毒”。其病机为“湿、毒、瘀、闭、虚”，肺为呼吸出入之门户，口鼻进入疫毒之气，必然先伤肺气；病位在肺，肺与大肠相互表里，胃肠道症状仅是一个兼证而已，痰热结聚，秽浊之气阻塞。早期湿热内侵，多夹毒邪，入里正邪相搏，多从热化；极重之时可以湿毒瘀闭并见；恢复期多气阴两虚；病位在肺、脾[7－8]。

金银花性味甘、寒，入肺、胃、大肠经，有清热解毒、宣散风热、凉血止血之功，清热解毒功效甚佳，且有轻宣疏散之效，是所有抗病毒复方中药制剂的君药，被用来治疗病毒性疾病已有千余年历史。COVID－19 中医辨证属“温热浊毒”，病位在肺，金银花有清热解毒、宣散风热之功效，早期使用能快速缓解症状，防止痰热结聚、秽浊之气阻塞，阻断疾病进一步发展[9]。

研究表明，在冠状病毒的基因组上，有179 个可能的微小核糖核酸（MIR）2911 结合位点[10]。南京大学生命科学学院张辰宇教授团队的研究证明，金银花水提液含有丰富、稳定的MIR2911 成分（且能在金银花煎剂中稳定存在），在94%的病毒基因组上均有结合位点，MIR2911 与靶点信使RNA 结合，靶向抑制碱性聚合酶2（PB2）和RNA 结合蛋白NS1，从而抑制蛋白翻译，因而能够广泛抑制各种病毒。MIR2911 能抑制流感病毒复制必需的两种基因PB2 和NS1（S 蛋白），可靶向抑制包括H1N1，H5N1，H7N9 等多种流感病毒的复制[11]。金银花中富含MicroRNA（miRNA）成分，可特异性地与冠状病毒结合，有效阻断或抑制病毒对细胞的入侵，因而具有抑制SARS－CoV－2 的潜力，可用于COVID－19的早期预防和治疗。国内的国家重点实验室联合攻关，发布了33 个SARS－CoV－2 的潜在抑制剂，其中包括来源于金银花的三叶豆苷活性成分[12－13]。因此，金银花具有治疗COVID－19 的物质基础。忍冬苷、绿原酸是金银花中含量最高的两种酚酸类化合物，具有极强还原性，其作用超过维生素C40 倍，对自由基也有清除作用[14]。最新研究发现，SARS－CoV－2 感染可以诱发白细胞介素6（IL－6）、肿瘤坏死因子－ɑ（TNF－ɑ）等炎性因子为主的细胞因子风暴，造成ARDS。南开大学白钢教授团队研究发现，金银花中含4%的獐牙菜苦苷等环烯醚萜类成分，这是一种靶向AKT（蛋白激酶B）的天然抑制剂，可以抑制关键的PI3K／AKT 炎症通路，显著降低炎性介质TNF－ɑ、白细胞介素1（IL－1）、IL－6 的mRNA水平，从而有效控制炎性反应的发生、发展，防止炎性因子风暴的发生[15]。因此推测，金银花提取物可能对于预防和缓解COVID－19 的炎症会有作用。

本研究结果显示，与对照组相比，在常规治疗基础上加用金银花口服液，可以显著改善COVID－19 患者的发热、乏力、咳嗽症状，减轻肺部病变，改善呼吸功能，对病毒核酸转阴也显示出良好改善趋势。相对于传统制作工艺，金银花口服液采用先进的双提取专利工艺，较好地保留了金银花道地药材的生物学活性，同时含有挥发油和提取液成分。

综上所述，金银花口服液联合常规疗法治疗COVID－19 普通型效果明显，可有效缓解患者临床症状，早期预防和治疗效果良好。但本研究中纳入样本量少，需进一步扩大样本量研究，为临床治疗提供更加有用的依据。