难治性药物过量性头痛患者的临床特征分析

李天骄，李 业，于生元

解放军总医院第一医学中心 神经内科，北京 100853

药物过量性头痛(medication overuse headache，MOH)是一种过度使用镇痛药物导致的慢性继发性头痛，常由原发性头痛发展而来[1]。药物过量性头痛年患病率为0.5% ～ 7.2%，在不同的研究中有一定差异。我国年患病率约为0.6%，目前全球约有6 000万人受到药物过量性头痛的困扰。MOH患者有着明显的性别差异(男女比例约为1∶4)[2-3]。MOH是一种严重的致失能性疾病，在柳叶刀杂志公布的全球疾病负担排名中位列致失能性疾病的第20位[4]。MOH常造成严重的社会经济和家庭经济负担，欧洲一项调查表明在将病假、生产效率下降、疾病治疗费用纳入分析后，MOH造成的费用损失是偏头痛的3倍[5]。MOH治疗比较困难，目前无标准的治疗方案，即使MOH戒断成功也有很高的复发率[6-7]。MOH患者的治疗多在门诊进行，治疗手段包括禁止或限制急性镇痛药物使用、预防头痛发作等，但一些患者病情比较复杂，门诊的手段不能控制头痛发作，或者戒断成功后多次复发。不同的研究“难治性”的标准不尽相同，到目前为止“难治性”还没有统一的标准，大多数研究定义难治性标准包括：门诊戒断失败；严重影响患者正常生活的头痛，门诊镇痛治疗无效[8]。难治性药物过量性头痛有着戒断难度大、复发率高的特点，国内关于这方面的报道很少，临床资料尚不完善。本研究旨在总结难治性MOH的临床特征，提示国内难治性MOH人群的特点，帮助理解及认识难治性MOH，提高诊疗水平。

资料与方法

1 资料来源 选取2014年6月- 2019年6月在我中心神经内科住院诊治的难治性药物过量性头痛患者。纳入标准：符合国际头痛分类第三版(International Classification of Headache Disorders 3rd edition，ICHD-3)药物过量性头痛的诊断标准：1)原发性头痛患者每个月头痛发作的时间≥15 d；2)规律服用过量的头痛急性治疗或症状性治疗药物≥3个月；3)不能用ICHD-3中其他诊断更好地解释[1]。符合难治性标准：1)门诊规律治疗后药物戒断失败；2)重度疼痛严重影响患者生活，门诊治疗手段无效。排除标准：1)伴有其他继发性头痛；2)合并认知功能障碍或严重精神疾病；3)病史资料不完善。

2 分析指标 1)人口学资料：姓名、性别、年龄、身高、体质量；2)头痛的临床特征：病程、部位、程度、频率、伴随症状；3)头痛共病情况：使用焦虑自评量表(self-rating anxiety scale，SAS)评价患者焦虑状况，SAS(标准分)评分≥50分为焦虑标准；使用抑郁自评量表(self-rating depression scale，SDS)评价患者焦虑状况，SDS(标准分)评分≥50分为抑郁标准；失眠定义为入睡困难(入睡时间超过30 min)，睡眠维持困难(整夜觉醒次数≥2次)或总睡眠时间减少(＜6 h/d)，并造成日间功能损害；4)药物过量相关信息：镇痛药物的种类、成分、服用年限；5)按照性别分组，比较两组人口学资料和临床资料。

3 统计学方法 采用SPSS21.0统计软件进行统计分析，经正态检验符合正态分布的计量资料以-x±s描述，组间比较使用t检验；不符合正态分布的计量资料使用中位数(四分位数)描述，组间比较使用Wilcoxon秩和检验。计数资料以率或构成比表示，组间比较使用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 一般及临床资料比较 共有31例纳入分析，其中男性10例(32.3%)，女性21例(67.7%)，男女比例1∶2。平均年龄(49.4±8.6)岁。平均体质量指数 (body mass index，BMI)(23.5±4.1) kg/m2。 头 痛平均病程(24.0±14.0)年；头痛程度VAS中位评分8.5 (8，10)。合并焦虑23例(74.2%)，合并抑郁21例(67.74%)，合并失眠28例(90.3%)。药物过量使用的中位时间5.0(2.0，10.0)年。服用镇痛药物的中位频率30(30，30) d/月。2种以上药物过量的18例(58.1%)。住院中位时间9(13，15) d。23例(74.2%)未规律针对原发性头痛进行预防治疗。女性VAS评分高于男性(P＜0.05)，男性未规律使用预防药物的比例高于女性(P＜0.05)，其他指标无明显差异。见表1。

2 原发性头痛情况 31例中原发性头痛为偏头痛25例(80.6%)，紧张型头痛4例(12.9%)，混合型或其他类型头痛2例(6.5%)。

3 过量药物种类 31例患者过量使用镇痛药物情况：复方镇痛药28例(90.3%)，曲普坦7例(22.6%)，阿片类药物5例(16.1%)，普通镇痛药物6例(19.4%)，麦角胺类1例(3.2%)。≥2种药物过量的患者18例(58.1%)。见表2。

表1 MOH患者的人口学特点及临床特点Tab. 1 Demographic and clinical characteristics of MOH patients

表2 过量药物种类Tab. 2 Overused medication categories

讨 论

本研究发现，难治性MOH好发于中年女性，病程长，疼痛程度重，大多继发于偏头痛。药物过量类型以复方镇痛药物最为常见，超过半数的患者两种以上镇痛药物使用过量。本研究中，男女比例约为1∶2，这与国内及国外的MOH报道类似。Dong等[9]对我国的MOH患者进行调查，发现MOH患者中男女比例约为1∶3.4。一项上海MOH患者的研究中男女比例约为1∶3[10]。世界范围内MOH患者男女比例约为1∶4[3]。原因可能是MOH患者多是在原发性头痛尤其是偏头痛基础上过度服药转化而来，而偏头痛本身就有明显的性别差异。对比刘欢贤等[11]报道的普通MOH患者男女比例1∶3，发现本研究患者中男性比例偏大，同时我们的研究表明男性未规律进行原发性头痛预防治疗比例高于女性(男性100%，女性61.9%，P=0.023)，提示男性MOH患者规律预防用药的比例可能更低，更易转化为难治性，但本组患者样本量较小，结果只有一定提示性意义。

MOH患者原发性头痛以偏头痛多见，这可能是因为在原发性头痛中偏头痛和紧张型头痛比例最高[12]。其次相比紧张型头痛，偏头痛的疼痛程度更重，患者为了维持正常的工作和生活可能更倾向于反复使用镇痛药物。对比我中心门诊的普通MOH患者，发现难治性MOH患者中偏头痛比例更高(67.9% vs 80.6%)，提示继发于偏头痛的MOH可能更加难以治疗及控制。

本研究中难治性MOH患者合并焦虑23例(74.2%)、抑郁21例(67.74%)、失眠28例(90.3%)，而以我国华南地区为主的一项报道中MOH患者合并焦虑、抑郁、失眠的比例分别为17.65%、20.59%、44.12%，这提示难治性MOH患者焦虑、抑郁和失眠发生率可能更高。MOH与焦虑抑郁等情绪障碍明显相关[13]。意大利的一项研究表明基线期合并焦虑抑郁等情绪障碍的MOH患者戒断治疗更加复杂[14]。合并情绪障碍的患者治疗效果较差，戒断的效果及复发率与焦虑抑郁等情绪障碍密切相关[15-16]。本组患者失眠频率较高(90.3%)，失眠与头痛明显相关，一方面严重头痛本身可以干扰睡眠，从而导致失眠，另一方面头痛合并情绪障碍也可导致失眠或影响患者睡眠质量。失眠是偏头痛慢性化及药物过量使用的重要危险因素，并且失眠显著降低MOH患者的生活满意度[17]。张美辰等[18]进行的一项静息态脑功能核磁研究发现，与正常对照相比MOH患者存在脑功能异常，这可能有助于解释MOH患者与焦虑抑郁等情绪障碍及失眠的共病关系。

国外报道美国人群中单方非甾体类抗炎药是最常使用的，欧洲人群则以曲普坦类多见[19]。本研究人群药物过量成分以复方镇痛药物为主，这是因为在我国常用的镇痛药物如去痛片、索密痛、抗感冒药等均为非处方药，相比于曲普坦更容易获得且更加便宜，患者经济负担较轻。同时曲普坦类药物主要针对偏头痛，而非甾体类抗炎药则对多种头痛有效，患者可能更倾向于选择后者。在难治性MOH患者中，2种以上药物过量的18例(58.1%)，这可能因为本研究患者疼痛程度较重[几乎所有患者均为重度疼痛，VAS：8.5(8，10)]，单一镇痛药物难以控制患者疼痛。Pini等[20]发现一种药物过量的MOH患者比多种药物过量患者治疗效果好，提示多种药物过量的MOH患者治疗更加困难。

本研究不足之处：1)因本数据来源于单中心，样本量小，只能提示难治性MOH的临床特点，不能反映难治性MOH的总体特征；2)本研究为回顾性研究，收集资料局限于当时的病史描述，不能反映疾病总体的发展变化过程；3)本研究着眼于我中心住院治疗的难治性MOH患者，可能遗漏掉门诊治疗失败拒绝入院治疗或转诊其他医疗机构的难治性MOH患者，有一定的选择偏倚。

总体来讲我们发现难治性MOH患者原发性头痛以偏头痛居多，好发于中年女性。难治性MOH患者多合并焦虑、抑郁及失眠。难治性MOH以复方镇痛药物过量最为常见，大多存在多种药物过量。