以球麻痹起病的副肿瘤综合征

蔡林君 陈虹西 石紫燕 杜琴 周红雨

副肿瘤神经系统综合征(paraneoplastic neurologic syndromes，PNS)是指由于肿瘤的产物(包括异位激素的产生)，异常的免疫反应(包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉着等)或其他不明原因，对中枢神经、周围神经或肌肉的远隔效应，并出现相应的临床综合征。PNS的临床表现并非由原发肿瘤或转移灶所在部位直接引起，而是通过上述途径间接导致的损害[1]。PNS可以发生在隐匿性癌症患者中，在50%～80%的PNS病例中，神经系统症状可出现癌症发现之前[2]，甚至在疾病诊断后数年才发现肿瘤。PNS最常见的肿瘤是肺癌，尤其是小细胞肺癌(SCLC)，其次是淋巴瘤和妇科肿瘤[3]。PNS起病形式多样，使其更加容易漏诊、误诊。在神经内科球麻痹作为首发症状的疾病较多，中枢神经系统病变、脑神经损害、神经肌肉接头以及肌肉疾病均可出现吞咽困难、饮水呛咳、言语不清等球麻痹症状。但其中与肿瘤存在相关性既往认识不足，尤其是在对以球麻痹为首发表现的PNS治疗及预后评估中。因此，本文总结了作者医院自2010—2019年以球麻痹为首发症状且临床诊断为副肿瘤综合征的20例病例，根据是否符合重症肌无力(myasthenia gravis，MG)诊断标准，将其分为一组为MG组和非MG组2组，比较MG组和非MG组患者的人口学特征、实验室检查、治疗及预后的差别，以增加对该类PNS的认识。

1 对象和方法

1.1 观察对象回顾性收集2010-2019年作者医院收治的以球麻痹起病的PNS患者。患者均符合2004年Graus等[3]的PNS诊断标准，并排除以球麻痹以外表现起病者，临床资料记录不完整者，诊断不明确或由其他非肿瘤病因引起者。

1.2 方法收集所有患者的基本信息和临床特征，并电话随访患者的预后及生存状况。患者根据是否符合MG诊断标准，分为MG组和非MG组。比较两组患者基本信息、病程、辅助检查指标、治疗措施、预后的差别，并进行分析。其中界定患者痊愈为：症状完全消失；好转：好转50%以上，重症肌无力复合量表(MGC)吞咽评分≤2分。

1.3 统计学处理所有数据均采用SPSS19.0软件进行分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验，偏态分布计量资料用中位数(上、下四分位数)表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以百分数表示，两组间比较采用Pearson’s卡方检验或Fisher精确概率法。采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料本研究共纳入20例患者，其中男11例、女9例，平均发病年龄(48.0±18.0)岁，病程7.00(2.98，26.12)个月。痊愈2例，好转12例，死亡2例。MG组患者共11例，发病年龄21.0～71.0岁，平均(39.0±14.0)岁，其中男3例(27.3%)、女8例(72.7%)，病程6.00个月 (-0.42，42.79)；非MG组患者共9例，发病年龄为31.0～88.0岁，平均(60.0±15.0)岁，男8例(88.9%)、女1例(11.1%)，病程8.00(2.72，10.17)个月。各组间临床及实验室数据比较见表1。其中两组间患者在性别、发病年龄比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 临床特征由表1可见，MG组和非MG组在临床表现形式方面没有显著差异，在球麻痹的基础上，伴有肢体无力和呼吸困难的比例相当。非MG组肿瘤标志物升高患者比例高于MG组，而两组在自身免疫抗体谱、肌电图以及是否伴有甲状腺功能异常方面患者比例两组间无明显差异。

2.3 治疗及转归两组患者在治疗方式方面显示，MG组均接受了外科切除胸腺瘤手术治疗以及随后的药物治疗；更多患者接受激素治疗和免疫抑制剂治疗。MG组用激素治疗的9例中痊愈1例(11.1%)，好转6例(66.7%)；使用丙球治疗的4例中痊愈1例(25%)，好转3例(75%)。非MG组使用激素的3例中，好转2例(66.7%)；使用丙球的3例中好转2例(66.7%)。上述情况显示MG组对治疗反应具有更高的接受度，以及更好的耐受性。

在对两组患者的随访后发现：MG组痊愈1例(9.1%)，好转8例(72.7%)，无死亡病例；而非MG组痊愈1例(11.1%)，好转4例(44.4%)，死亡2例(22.2%)。从数据结果来看，非MG组的患者痊愈好转率低于MG组，而死亡率高于MG组。但由于纳入的数据较小，两组间未达到统计学差异。

表1 PNS患者MG组与非MG组基本信息比较

注：PNS：神经系统副肿瘤综合征，MG：重症肌无力；表2同

表2 PNS患者MG组与非MG组临床特征比较〔n(%)〕

注：P值为MG组与非MG组比较所得；甲状腺异常：包括甲状腺功能异常及甲状腺抗体增高

3 讨论

Graus等[3]在2004年即提出了PNS的诊断标准：(1)典型的综合征以及神经系统症状出现5年内发现肿瘤；(2)不典型的综合征，经肿瘤非免疫治疗后症状缓解或有明显改善；(3)不典型的综合征，伴抗肿瘤-神经元抗体(特征性或非特征性)，神经系统症状出现5年内发现肿瘤；(4)典型或不典型的综合征，伴特征性抗肿瘤-神经元抗体，无论有无原发肿瘤。

PNS的临床表现包括典型综合征和非典型综合征，典型综合征包括中枢神经系统、脑脊髓炎、边缘性脑炎等，非典型症状包括脑干脑炎、MG、僵人综合征等[3-5]。副肿瘤性脑干脑炎较罕见，需要在排除其他神经系统病变后诊断。以球麻痹为首发的PNS临床综合征包括副肿瘤性感觉运动神经病、亚急性小脑变性、副肿瘤性脑脊髓炎、MG、僵人综合征。在本组纳入的患者中，大多数为非典型症状的MG，其中MG组以女性多见(72.7%)，非MG的球麻痹PNS以男性患者多见(88.9%)，其中非MG组发病年龄更大，两组发病年龄和性别比较差异有统计学意义(均P<0.05)。MG组患者与其他临床表现形式的PNS患者相比似乎更为年轻，而且该类患者均为合并胸腺瘤患者，这与之前Blaes[6]报道的MG合并胸腺瘤患者以女性多见，且发病年龄较轻的结果相一致。但与临床常见的合并胸腺瘤的全身型MG患者不同，本研究中大多数合并胸腺瘤的MG组患者为老年男性。而且，在Vogrig等[7]观察的89例以球部症状起病(包括吞咽困难、饮水呛咳、吐词不清)的PNS患者中，中位年龄为68岁，其中女性稍多，该组患者还可累及心肌、肌肉、呼吸功能。本研究分析存在这一差别的原因可能为所纳入的患者仅为球麻痹首发的患者；另外在临床诊断PNS时由于更多的患者加入了抗副肿瘤抗体阳性，以及对经肿瘤治疗后症状缓解这些PNS诊断元素，因此可能由于病例纳入存在偏倚，从而排除了副肿瘤抗体阴性，症状出现早于肿瘤发现的相当一部分患者。

非MG患者的肿瘤标志物阳性率(77.8%)明显高于MG组(18.1%，P=0.031)。这一现象提示在以球麻痹首发的PNS患者中，如果发现肿瘤标志物增高可能提示需要更积极地寻找除胸腺瘤以外的其他肿瘤的证据，而且肿瘤标志物异常可能提示预后更差。当然，肿瘤标志物阴性的球麻痹患者也不能排除MG的PNS可能，需要积极地对胸腺瘤进行筛查。

关于PNS的治疗，有文献报道肿瘤对免疫调节治疗的反应取决于靶向抗原的位置，免疫调节治疗后改善程度存在不同[8-10]。本研究发现，MG组全部接受了外科手术，其中多数患者在接受手术治疗后，均继续接受激素以及免疫抑制剂的后续治疗，预后较好，痊愈及好转率明显高于非MG组。Na等[11]研究发现MG合并胸腺瘤的首选治疗是手术切除胸腺，术后半年无症状73例(37.8%)，好转53例(27.5%)，无变化55例(28.5%)，恶化9例(4.7%)，胸腺瘤复发11例(5.7%)，随访期内5例(2.6%)死亡，肿瘤较大和症状较轻是神经系统预后较好的预测指标。非MG组患者均未进行外科干预，而且激素和免疫制剂使用率偏低，接受免疫治疗者则明显偏少。这可能与目前针对大多数PNS患者的药物治疗尚缺乏强有力的证据推荐有关，目前也缺乏关于对不同类型PNS药物选择进行对比的临床研究可供借鉴。根据大多数针对PNS的指南和共识更多地趋向于切除肿瘤本身，但当肿瘤发现较晚，或出现肿瘤清除有难度时，可能对该类患者的治疗带来困扰[12]。有可能是因为上述原因，非MG组患者由于可获得有效治疗措施的缺乏，从而导致该组患者预后更差，死亡率更高。上述情况提示对于表现不典型的球麻痹患者，特别是年龄较大的男性患者，当合并有肿瘤标志物阳性时，应积极寻找病因来源，采取积极的手术干预以及免疫治疗，可能会减少患者的死亡率，改善患者的预后。

本研究存在以下缺陷：仅纳入了临床明确诊断PNS的患者，由于PNS本身诊断存在一定的难度，因此可能遗漏了大量的表现不典型的以球麻痹起病的PNS患者，造成结果的选择性偏倚；符合纳入条件的样本量太小，而且纳入的患者仅限于作者医院神经内科专业科室，而非多中心多学科研究，可能对患者的治疗及预后带来影响；纳入的患者排除了合并表现为其他症状的PNS患者，临床表现单一对最后的结论也可能带来影响。

综上所述，本组以球麻痹首发的PNS患者中，多数患者符合MG诊断；符合MG诊断的PNS患者以年轻的女性且合并胸腺瘤者多见；对这类患者在外科手术联合免疫抑制剂治疗的干预下可以改善患者预后减少死亡率；而不符合MG者以老年男性多见，对该类患者需要采取更为积极的治疗方案，以改善患者的预后。