基于中医传承辅助平台的肺结节病方药规律分析

刘城鑫 洪海都 吴鹏 施妙璇 詹少锋 刘小虹

摘 要 目的：为提高肺结节病的中医治疗水平提供参考。方法：计算机检索肺结节病中医治疗的名医经验，整理验案、验方，并录入中医传承辅助平台V2.5进行数据分析，统计药物频次。运用Apriori算法及关联规则对处方核心组合进行统计分析（设支持度为16，置信度为0.65）;根据复杂系统熵聚类法提取内在核心组合和新方組合（设相关度为6，惩罚度为2）。结果：共录入25篇文献，共计64首验方，涉及166味中药材。治疗肺结节病的组方中，单味药物频次由高到低依次是贝母、甘草、黄芪、夏枯草、牡蛎、当归、半夏、川芎、白芥子等;药物模式多以益气化痰、散结豁痰、补气活血、行气软坚为主要配伍，如“甘草，贝母”“黄芪，贝母”“黄芪，甘草”等;挖掘出药物内在核心组合10个，如紫背天葵-红景天-柴胡、鹿角-威灵仙-水牛角等;得新方5首，分别为紫背天葵-红景天-柴胡-谷芽、鹿角-威灵仙-水牛角-滑石、当归-川芎-桑白皮-白芥子-夏枯草-灵芝、白花蛇舌草-桃仁-瓜蒌-牛膝-土鳖虫-桂枝、牛膝-土鳖虫-麻黄-郁金-姜黄-天竺黄。结论：现代医家多认为痰瘀互结是肺结节病的主要病机，治疗多从肺脾肝肾论治，消癥豁痰、化瘀软坚之中又重视顾护患者正虚之本，中医药治疗肺结节病具有良好的前景。

关键词 肺结节病;中医药;数据挖掘;中医传承辅助平台;方药规律

ABSTRACT   OBJECTIVE： To provide reference for improving TCM treatment of pulmonary nodule. METHODS： The experience of famous TCM doctors in the TCM treatment of pulmonary nodule was searched by computer， the formulations of the cases were sorted out， and the data were recorded into the TCMISS V2.5 for data analysis， and the medicine frequency was counted. Apriori algorithm and association rules were used for statistical analysis of core combination of formulations （support degree was 16， confidence degree was 0.65）. Inner core combination and new combination were extracted according to the entropy clustering method of complex system （correlation was 6， penalty was 2）. RESULTS： A total of 25 literatures were input， including 64 formulations in total， 166 medicinal materials. For the prescriptions of pulmonary nodule， the frequency of single ingredient from high to low was Bolbostemma paniculatum， Glycyrrhiza uralensis， Astragalus membranaceus， Prunella vulgaris， Ostrea gigas， Angelica sinensis， Pinellia ternate， Ligusticum chuanxiong， Mori Corlex， etc. The main compatibility of the drug model is to invigorate Qi， dissipate phlegm， invigorate Qi and activate blood circulation， and promote Qi and softness， such as “G. uralensis， B. paniculatum” “A. membranaceus， B. paniculatum” “A. membranaceus， G. uralensis”， etc; 10 core combinations of the drug were found out， such as Begonia fimbristipula-Rhodiola rosea-Bupleurum Chinense， Cervus elaphus Clematis chinensis-Buffalo Horn， etc. There were 5 new prescriptions， i.e. B. fimbristipula-R. rosea-B. chinense-Setaria italic， C. elaphus-C. chinensis-Buffalo Horn-French chalk， A. sinensis-L. chuanxiong-Morus alba-Mori Corlex-P. vulgaris-Ganoderma lucidum， Hedyotis diffusa-Prunus persica-Trichosanthes kirilowii-Achyranthes bidentata-Eupolyphaga sinensis-Cinnamomi Ramulus， A. bidentata-E. sinensis-Ephedra sinica-Curcuma aromatica-Curcuma longa-Concretio silicea. CONCLUSIONS： Most modern doctors believe that the interaction of phlegm and blood stasis is the main pathogenesis of pulmonary nodule， and the treatment is mainly based on the treatment of lung， spleen， liver and kidney， focus on the elimination of symptoms and phlegm， the elimination of blood stasis and the soft and hard treatment， pay attention to the weak body of the patient. TCM treatment of pulmonary nodule has a good prospect.

KEYWORDS   Pulmonary nodule; Traditional Chinese medicine; Data mining; TCMISS; Prescription rules

肺结节病是以肺部非干酪性上皮样肉芽肿为病理表现的肺部疾病，患者早期无症状，多经影像学检查发现。该病影像学表现为直径≤3 cm的局灶性、類圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影[1]。其预后大多良好，结节可在数月内吸收，也可被纤维组织所代替，形成肺间质的弥散性纤维化。随着我国低剂量肺部CT的广泛应用，肺结节病患病人群的诊断率越来越高。对于结节直径>15 mm，或表现出周围毛刺征、胸膜牵拉等恶性征象的结节病患者，其恶性概率较高，若有外科手术指征者应首选手术治疗[2]。然，肺结节病以良性结节多见，故临床应注重对其是良恶性病灶概率的评估，并对其影像学变化进行规律随访，避免过度治疗[3-4]。糖皮质激素是西医治疗的一线用药，可短期改善患者症状、肺功能以及影像学表现，但容易引发骨质疏松、消化性溃疡等副作用。临床为避免病情进展或激素类药物副作用，常将糖皮质激素与二线治疗药物联合使用，后者包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特以及羟基氯喹等，但上述药物仍存在诸多不良反应[5]。中医学认为，肺结节病当属“肺积”“积聚”“癥瘕”“瘿病”等范畴，现代医家多认为其病机在于邪实正虚，或辨为肺肾气阴两虚，或辨为肺脾气虚，或辨为痰瘀互结，或辨为肝郁气滞，亦少有阳虚、毒热等证，故治疗上多从肺论治，关乎肝脾肾，以豁痰化瘀、散结软坚为大法，辅以补益正气，临床疗效较好[6]。但目前中医药对肺结节病的病因病机和分型论治尚缺乏统一的认识，各医家学者均持不同的看法。为此，笔者通过计算机检索文献报道的中医中药治疗肺结节病的相关名家验案、医案，运用中医传承辅助平台（TCMISS）V2.5进行统计分析，以汇总各医家临床经验，为提高肺结节病的中医治疗水平提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

以“肺结节病”“肺结节”“肺小结节病”“肺微小结节病”“结节”“肺积”“名医经验”“验案”“医案”等为关键词，计算机检索中国知网、万方、维普等数据库中关于中医中药治疗肺结节病的相关文献，包括名医经验、临床验案等。检索时限均自各数据库建库起至2019年2月。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：中医药治疗肺结节病的临床验案，通过肺部CT等影像学检查证实有效者，如结节消失以及缩小。排除标准：①经中医药治疗后无效者，如结节无明显变化，甚至增大，临床表现无明显好转，乃至采取手术治疗者;②仅论述名医相关治疗经验及理论，未增添临床验案以佐证者;③提及临床验案，但仅记录方名，无具体药物组成者。

1.3 资料提取及数据的规范化

提取资料包括患者性别、年龄、诊次、中医证候、方药组成、就诊日期、文献出处等。若同一患者不同诊次的方药组成不同，则分开录入。其中，方药组成按《中药学》（第2版）[7]进行规范，如半夏、姜半夏、清半夏、法半夏、生半夏统一为半夏;瓜蒌、瓜蒌仁、瓜蒌皮统一为瓜蒌;沙参、银条参、北沙参、南沙参统一为沙参;贝母的种类较多，且少数处方未说明属于哪种贝母，故浙贝母、川贝母、大贝、土贝母、贝母统一为贝母;元参、乌元参、玄参统一为玄参;穿山甲、穿山龙、山甲珠统一为穿山甲;延胡索、元胡统一为延胡索;薏苡仁、米仁统一为薏苡仁;牡丹皮、丹皮统一为牡丹皮;木蝴蝶、玉蝴蝶统一为木蝴蝶;白花蛇舌草、蛇舌草统一为白花蛇舌草;麦冬、寸冬统一为麦冬;蝉蜕、蝉衣统一为蝉蜕;大血藤、红藤统一为大血藤等。将规范后的数据录入TCMISS V2.5，进行药物频次统计、药物模式、药物关联规则以及层次聚类分析等相关操作[8-9]。以上均由两名研究者协作共同完成，由第三人进行核对。

2 结果

2.1 药物频次统计

最终共纳入25篇文献[10-34]的64首验方，涉及166味中药材。其中，药物频次≥11次的中药材依次为：贝母、甘草、黄芪、夏枯草、牡蛎、当归、半夏、川芎、白芥子等，详见表1。

2.2 药对组合及关联规律

根据Apriori算法，支持度较高时，能清晰地显示药物的核心内在规律[8]，故本研究将支持度设为16、置信度设置为0.65。根据以上参数设置，由TCMISS的“组方规律”功能得出支持度≥16的药对组合共25对，如“甘草，贝母”“黄芪，贝母”“黄芪，甘草”等，详见表2;置信度≥0.65的药物关联规则依次为：郁金→黄芪，川芎→黄芪，灵芝→黄芪等，详见表3。药物关联规则分析结果网络图见图1。

2.3 核心药物及新方组合

根据复杂系统熵聚类方法[9]，以及多次的系统调试，当设置相关度为6、惩罚度为2时，得出的核心组合及新方组合规律比较符合临床实际。治疗肺结节方药的内在核心组合及新方组合详见表4、表5。由表4、表5可见，本研究共挖掘出药物内在核心组合10个，如紫背天葵-红景天-柴胡、鹿角-威灵仙-水牛角等，新方5首，分别为紫背天葵-红景天-柴胡-谷芽、鹿角-威灵仙-水牛角-滑石、当归-川芎-桑白皮-白芥子-夏枯草-灵芝、白花蛇舌草-桃仁-瓜蒌-牛膝-土鳖虫-桂枝、牛膝-土鳖虫-麻黄-郁金-姜黄-天竺黄。为直观显示新方组合药物之间的规律，绘制其网络示意图，详见图2。

3 讨论

传统中医并无“肺结节病”一说，根据其表现可归属“肺积”“癥瘕”等范畴，目前关于中医药治疗肺结节病的临床研究较少，然全国各地肺病专科名家在治疗肺结节病上学识丰富，已有一定数量的文献报道了肺结节病临床验案[10-34]。因此，中医药治疗肺结节病具有良好的应用前景。

3.1 高频药物分析

赵峰云等[15]认为，肺结节病证属本虚标实，标实指痰凝毒结、闭阻肺络，故治法多以豁痰解毒散结治其标证。“邪之所凑，其气必虚”，肺结节病正虚之病机主要包括肺脾气虚、肺肾两虚等。由表1可知，在治疗肺结节病的组方中，单味药物频次由高到低依次是：贝母、甘草、黄芪、夏枯草、牡蛎、当归、半夏、川芎、白芥子等。其中不乏豁痰散结之贝母、白芥子、半夏、陈皮，软坚散结之牡蛎、海蛤壳、海藻，养血活血之当归、丹参、川芎、莪术、桃仁，清解热毒之夏枯草、黄芩、桑白皮，亦有益气扶正之甘草、黄芪、白术、灵芝，养阴生津之沙参、太子参等。其中，贝母包括浙贝母、川贝母、土贝母等，尤以浙贝母为多，其能清热化痰、止咳散结[7]。据《本草经解》[35]记载，贝母“气平，味辛，主伤寒烦热，淋沥邪气，疝瘕”。现代药理研究证实，其具有镇咳祛痰、改善肺功能、抗氧化等作用[36]。白芥子性味辛温，疏散，化痰散结之力强，能清皮里膜外之痰，入肝肺之分而消痰冷。半夏、陈皮属化痰止咳平喘药，是二陈汤的君臣药对，二者相须为用能有效针对肺结节病痰凝之病机。牡蛎、海蛤壳、海藻均具咸寒之性，能收敛散结，消痰痞，主治瘿瘤、瘰疬等证。当归、丹参养血和血，既能化血脉之瘀滞，又能补益营血之亏虚而使瘀血得去，新血复生。川芎、莪术、桃仁破血活血之力较强，更能有效针对瘀血久滞脉络之病机[7]。其中，莪术在治疗肿瘤、肺纤维化等方面的药理学研究较川芎、桃仁为多，其抗肿瘤、抗血小板聚集以及抗肺纤维化等作用较突出[37]。夏枯草、黄芩、桑白皮均入肺经，能清热解毒，或清热燥湿，或清肺热，夏枯草亦入肝经，有散结之功，《本草经解》[35]谓之能“散瘿结气”。甘草多在方中发挥使药作用，可调和诸药，使药性平和，炙甘草兼能补益脾虚，生甘草兼可清热解毒。黄芪性甘味温，入肺脾经，能益气补血，升阳固表;白术功效与黄芪相似，可相须为用，针对肺脾气虚之主要病机[7]。灵芝平和，能益精气，坚筋骨，《神农本草经》[38]载灵芝“主胸中结”，现代研究表明灵芝能有效提高人体免疫力，主治各种虚劳疾病[39]。沙参、太子参养阴生津，清虚热，《本草经集注》[40]谓沙参主“结热邪气”，沙参、太子参相配伍能治肺虚燥咳之证。此外，高频药物中亦有能渗湿健脾、使脾脏升清健运而不生痰的茯苓，又有理肺疏肝、宣畅气机之郁金、瓜蒌、桔梗等药物[13]。综上，治疗肺结节病的高频药物主要有豁痰软坚散结、养血活血破血、清热解毒、益气扶正等功效。

3.2 核心药对组合分析

支持度≥16的药物模式多以益气化痰、散结豁痰、补气活血、行气软坚为主要配伍，如“甘草，贝母”“黄芪，贝母”“夏枯草，贝母”“黄芪，当归”“黄芪，牡蛎”等。由此可知，治疗肺结节病时需紧抓正虚邪实、虚实夹杂之主要病机，祛邪与扶正兼顾。程晨等[14]认为，肺结节病属本虚标实，治法当“屡攻屡补，以平为期”，宜用补益肺气、软坚散结之散结方。于小林等[12]认为，肺结节病的病机当属肺虚痰瘀内阻，治法当以益肺化痰散瘀为主。由图1可以看出，黄芪、贝母、夏枯草、牡蛎是药对中的核心药物，由表3亦可看出药物关联规则亦多出现上述4味药材。

3.3 内在核心组合及新方分析

由药物之间关联规则演化而来的内在核心组合共10对，新方组合共5首。内在核心组合中，紫背天葵味苦辛性寒，《滇南本草》[41]载其能“散诸疮肿毒，治瘰，消散结核”。现代药理研究表明，紫背天葵能改善血液流变学指标，具有抗肿瘤、抗衰老、提高机体抵抗力等作用[42]。其与味苦、性平之红景天相配伍，能益气活血、通脉平喘。柴胡入足厥阴经以疏肝解郁、理气宽胸。“紫背天葵-红景天-柴胡”配伍，从气血论治，以活血行气，针对气滞血瘀之病机，可使气行血畅。若将红景天易为谷芽，因谷芽入肝，肝主少阳春生之木气，可加强柴胡疏肝之效;又能入脾胃，和中健脾开胃。因此，新方组合1从肝脾论治，可发挥活血化瘀行气、健脾养胃之功，使旧血得去，血脉得通。

鹿角味甘咸、性温，《药性切用》[43]谓其生用能“散热消肿，行血辟邪”，炙用能“消阴助阳，暖肾腰”。威灵仙味辛咸性温，能通经络，化癖除痰，可用于治疗“久积癥癖”，已被证实其具有抗炎、抗肿瘤等作用[44]。两者配伍，可攻补兼施。水牛角则取其咸味而能软坚，取其寒凉之性而能清解热毒。鹿角、威灵仙、水牛角相配伍，能补益精血、温运助阳、消肿软坚，又不至于温燥太过而助热生火。若去水牛角加滑石，则更增祛湿渗湿之力。由此得出的新方组合2适用于阳气亏虚，痰瘀痹阻，凝结肺络之证[18]。

新方组合3中当归、川芎活血行气，桑白皮、白芥子清热化痰，夏枯草清热解毒、消肿散结，又以灵芝补益精气，全方补气活血兼顾，化痰散结并施，扶正祛邪同用，补精益气又清解肺热。该组合适用于肺结节病患者病程早期，即影像学检查初次发现病灶时，患者本身并未见明显肺部症状，以标实证为主，其治法当着重活血通络、软坚消癥，解决痰瘀积聚肺部之病理产物[10]。吴峥嵘[10]報道，用该法临证时多运用三棱、莪术等破血之药，又多用虫蚁之品如水蛭、地龙。新方组合4以白花蛇舌草清热解毒，桃仁、牛膝、土鳖虫活血破血，瓜蒌宽胸行气化痰，桂枝温经通络;新方组合5以牛膝、土鳖虫、姜黄活血破血，郁金行气疏肝，天竺黄清热化痰，麻黄宣肺利水。两者均紧抓痰瘀互结、留滞经络、气血失和之病机，以攻法为要，适用于痰瘀内阻、气滞血瘀痰凝之标实证。然临证应用时仍需注重顾护患者正气，以补益脾胃之药材佐入，以免戕害中焦脾土，使结节之病邪难除，正气复虚。许海柱等[16]在报道中指处，治疗肺结节病时应尤其重视对脾胃的调理，强调“中焦如衡，非平不安”，故其推荐该病常用益气健脾之四君子汤，并随症加减。

4 结语

肺结节病的诊断需借助影像学检查，由于早期肺癌的小结节很少见到分叶征、毛刺、胸膜凹陷征等特点，故临床上一旦确诊肺结节病，应当规律随访，定期复查肺部CT。中医各临床大家、名老中医在治疗肺结节病方面已有丰富的认识，紧抓痰瘀互结的主要病机，在运用消癥豁痰、化瘀软坚等祛邪大法的同时，亦不忘扶持正气，临床疗效明显，中医药特色治疗肺结节病具有广泛的应用前景。本文基于TCMISS对中医药治疗肺结节病的处方用药规律进行了探讨，可为临床运用中医药治疗肺结节病提供参考。

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（收稿日期：2019-06-22 修回日期：2020-02-27）

（编辑：孙 冰）