儿童高免疫球蛋白E综合征四例并文献复习

钱 丽 李冬芹 郑云鹏 宋朋翀

1郑州大学第一附属医院皮肤科，河南郑州，450052；2濮阳市范县人民医院皮肤科，河南濮阳，457000

高免疫球蛋白E综合征(hyperimmunoglobulinemia E syndrome, HIES),又称为乔布综合征(Job syndrome)，是一种罕见的原发性免疫缺陷病，迄今为止全球报道仅有500余例[1]。主要表现为自幼年起的反复皮肤瘙痒，皮肤或内脏感染，但是早期临床表现不典型，容易误诊、漏诊，即使诊断明确后治疗反应仍差，给患儿及家庭带来极大的痛苦。我们回顾性分析了在郑州大学第一附属医院住院的年龄<18岁的4例HIES的临床资料，以期提高对HIES的临床认识。

1 临床资料

1.1 病例来源 2010年1月至2019年7月于郑州大学第一附属医院住院年龄<18岁，出院诊断为HIES者4例。HIES的诊断标准根据1999年美国国立卫生研究院(NIH)建立的HIES的诊断评分系统，得分40分确诊为HIES;3例患儿NIH评分大于40分，另外1例评分小于40分但基因符合。4例患儿中男3例，女1例。

1.2 临床表现 4例患儿分别于出生后1个月、6个月、4个月、6个月首次发病，反复出现皮疹(皮炎、湿疹或者皮肤软组织感染)。自起病至确诊时间为4～16年。3例患儿易反复肺部感染，1例患儿出现肺大疱伴呼吸困难，3例患儿肝脓肿，1例患儿肾脓肿，所有患儿牙齿脱落延迟，轻微眼裂间距增宽，鼻翼增宽(图1)。1例患儿出现斜眼偏视，中线倾斜，2例患儿头颅MRI提示有脑白质脱髓鞘， 3例上颌窦或筛窦炎，1例腰椎生理曲度变直，1例出现胸椎侧弯，所有患儿智力均正常。

1.3 实验室检查特点 4例患儿嗜酸粒细胞均升高(绝对值为0.82×109/L～2.94×109/L)，血IgE均>2000 IU/mL。3例患儿血IgG升高，2例IgA降低，2例IgM轻度升高。2例患儿NK细胞下降。2例患儿行IgG亚类定量均发现IgG4水平升高，1例查Treg细胞绝对值高。患儿2的基因检测结果提示STAT3基因编码序列第1909(exon21)位点基因突变，其1兄1妹均无此突变。患儿4的基因检测结果为STAT3基因编码序列第1907位胞嘧啶突变成胸腺嘧啶(c.1907C>T)。4例患儿的临床特征见表1。

1a：颜面部、四肢可见炎性丘疹、结节、红斑、炎性色素沉着；1b：鼻翼、眼间距增宽，可见反复皮疹遗留的色素沉着；1c：腹部为肝脓肿术后遗留的瘢痕，未完全愈合

图1患儿4临床表现

表1 4例HIES患儿的临床特征

注：EOS#：嗜酸粒细胞绝对值；-未查

1.4 HIES患儿历次住院原因及治疗方案 4例患儿感染部位以皮肤、肝脏、肺为主。患儿1出生1个月时出现重度湿疹和肺炎，此后反复湿疹，受凉后出现喘息,7岁4个月时患儿出现腹胀、腹痛及失血性休克，肝脏穿刺病理确诊为多发性肝脓肿，我院予以抗生素、肝脓肿穿刺引流术。患儿2出生6个月时头面部脓疱及湿疹，1岁时因化脓性肠穿孔行手术治疗，7岁时出现颈部巨大肿块，在手术中发现其为皮肤软组织感染，细菌培养为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，治愈出院后头面部仍反复出现巨大脓肿间断行手术治疗，2个月前因肺炎、胸腔积液至我院行胸腔穿刺引流及抗生素治疗。患儿3出生4个月后出现头部脓疱、支气管肺炎，2岁时发现慢性乙肝未予以治疗，11岁时因颈部及左背部脓肿当地医院给予体表脓肿切开术，12岁时发现肝左叶脓肿予以穿刺引流术恢复可，13岁时因右肺薄壁空洞形成及肝内小脓肿，给予抗生素、护肝治疗，14岁时因肝脓肿、肺脓肿、胸腔积液(少量)，行肝脓肿穿刺引流术、抗生素、免疫球蛋白冲击及护肝治疗，肝脓肿、肺部感染反复发作；15岁8个月时出现腹腔脓肿、右肾积水、肾功能损伤、二尖瓣轻度关闭不全，行“肝内病灶清除术+开腹腹腔引流术”。16岁时发现右肾及肾周脓肿，16岁4个月时因腹腔脓肿行脓肿穿刺引流术；17岁5个月除前述并发症外出现二尖瓣前叶脱垂伴重度关闭不全、重度肺动脉高压、室上性心动过速，17岁8个月时因急性前壁心肌梗死行冠脉造影，因患者冠脉血管功能差未能行冠状动脉球囊扩张术。患儿4在12岁时出现肝脓肿、皮肤多发脓肿，行右半肝切除术后痊愈。13岁时因肺大疱行右肺大疱切除术，14岁时再次出现肝脓肿行手术穿刺引流，15岁出现肝周脓肿、腹壁脓肿、多发皮肤炎性结节，静脉应用头孢可控制感染，改为口服后感染加重(见表2、3)。

1.5 HIES患儿的随访情况 患儿1在我院给予穿刺引流、抗生素应用后体温控制后出院失访，患儿2颈部多发脓肿给予手术及抗生素应用后基本控制，头面部、颈部仍反复出现炎性结节，多次在当地医院予以手术切除，曾口服复方新诺明，半年后患儿对该药耐药，遂停用，患儿皮肤间断出现炎性结节、肿块，间断在当地予以手术及抗生素治疗，患儿家属对治疗信心很差。患儿3出现反复皮肤、肺部感染，罕见的肝脏、肾脏感染，后期出现二尖瓣重度关闭不全、心肌梗死，最终因心力衰竭和多器官功能衰竭死亡。患儿4自12岁后出现肝脓肿、腹壁脓肿、肝周脓肿、皮肤反复脓肿，在我院及外院给予手术、静脉抗生素可控制感染，出院后继续口服头孢，头面部、臀部、四肢现数个巨大炎性脓肿，腹壁、肝周脓肿增大，至上级医院就诊仅予以复方新诺明口服，目前患者皮肤炎性肿块消退，腹壁、肝周脓肿缩小，1周前患儿出现严重脱发，我院查血清维生素B12低，给予中药生发、补充维生素治疗，目前仍在随访中。

表3 HIES患儿在我院住院的情况

注：*患儿4在住入我院时已经在外院行肺大疱切除术和肝脓肿切除术2次

2 讨论

HIES主要临床特点为皮肤、肺反复葡萄球菌感染，慢性湿疹及明显IgE增高[2]，本病有两型：I型为常染色体显性遗传，主要与信号传导和转录活化因子3(STAT3)DNA结合结构域中的显性负突变有关[3]，II型HIES为常染色体隐性遗传，酪氨酸激酶2(TYK2)基因突变所致。主要表现为TCR信号障碍。本组4例患儿均考虑为I型HIES。

STAT3是STAT蛋白家族的成员，是一种转录因子，参与IL-6、IL-10、IL-11和IL-21等多种细胞因子的调节，还调节金属蛋白酶的生成[4,5]。IL-6能促进脑内前列腺素E的释放，引起发热，IL-6对于T-helper-17细胞(Th17)和T滤泡辅助细胞(Tfh)分化的早期阶段都是至关重要的。Th17细胞分泌IL-17、IL-22,这两种细胞因子诱导角质形成细胞和上皮细胞产生各种趋化因子和抗菌肽。Tfh是参与免疫球蛋白类转换和亲和力成熟的T细胞亚群。相反，IL-10是一种具有抗炎和广泛免疫抑制作用的细胞因子，它干扰了包括IL-1、IL-6和TNF-α在内的促炎细胞因子的释放。IL-21促进B细胞分化为产生IgG的浆细胞；IL-21和IL-10抑制B细胞产生IgE；IL-11和金属蛋白促进乳牙脱落和颅缝骨化。故I型HIES患者容易出现细菌和真菌感染、冷脓肿、血清IgE升高、牙齿脱落延迟。

本组4例患儿均有牙齿脱落延迟、宽鼻梁、厚嘴唇、眼外眦增宽、面部皮肤粗糙。仅有1例患儿出现腰椎生理曲度变直，1例患儿出现胸椎侧弯。2例患儿行头颅MRI皆提示有白质脱髓鞘，上颌窦和筛窦炎，患儿智力均正常。患儿3在12岁时查心脏超声正常，15岁出现房间隔增厚伴二尖瓣轻度关闭不全，逐渐发展为二尖瓣脱垂并重度关闭不全，17岁出现广泛心肌梗死和急性心力衰竭。 Ling等[6]报道HIES伴发冠脉瘤并发心肌梗死1例，2009年我国余文海等[7]报道HIES伴发感染性心内膜炎1例，Chandesris等[8]发现80%的HIES病例有外周和脑动脉的损伤, 50%的病例有冠状动脉的损伤。因此，患儿出现广泛心肌梗死可能因为二尖瓣脱垂并重度关闭不全导致，也可能与HIES患儿出现了冠脉畸形或损伤有关；而二尖瓣脱垂并重度关闭不全可能与患儿长期反复感染导致心内膜炎或者是HIES患儿后期心脏发育异常有关。

常染色体显性遗传HIES(autosomal dominnat hyperimmunoglobulin E syndrome, AD-HIES)除累及如骨骼、牙齿和结缔组织等多个系统外常累及免疫系统，HIES患者以皮肤和呼吸系统感染较为常见，而肝脏、肾脏感染较罕见，回顾性分析2010-2019年之间文献报道的HIES患者58例，仅有6例合并有肝脓肿，1例肾脓肿。来自USIDNET 注册中心[9]的85例AD-HIES，仅有2.4%伴发肝脓肿，54%(46/85)患者长期或间歇口服SMZ/TMP治疗，71%(60/85)患者全身抗真菌治疗。另一项来自法国的调查研究[10]显示60例AD-HIES患者中有5例肝脓肿。大约有90%患者接受预防性抗细菌感染，50%接受了预防性抗真菌，53%接受了IgG的治疗(每3～4周静脉400～500 mg/kg或者每周皮下100 mg/kg)，抗菌药物多为SMZ/TMP、青霉素、大环内酯类。对于使用SMZ/TMP预防性抗感染但仍出现感染的患者，改用氯唑西林钠后取得了很好的疗效。

而本组患儿4例中就有3例肝脓肿，1例合并有肾脏脓肿，肝脓肿发生率较既往报道明显增高，且以肝脏反复感染表现为主，给患儿带来极大的痛苦和生命威胁。患儿1出现多发性肝脓肿、肝脓肿破裂、失血性休克、低蛋白血症，给予输血、白蛋白、抗感染治疗后缓解。患儿3反复出现肝脓肿、肾脓肿、肺脓肿，我院予以手术及抗感染治疗。患儿4在未确诊前曾接受2次肝脓肿切除术， 1次脓肿穿刺引流术，确诊后住院期间静脉抗感染控制可，但院外口服头孢效果差，后改用SMZ/TMP治疗2个月，疗效显著。但出现严重脱发，血清维生素B12低，给予生发片及补充维生素B12治疗。复方新诺明具有长期耐受性和对金黄色葡萄球菌的活性(包括大多数社区获得的耐甲氧西林的菌株)，目前为HIES的常用药物[11]。但是患

儿2曾经口服复方新诺明半年后耐药，患儿4口服该药后出现严重脱发不良反应。正如法国[10]的研究中所述，为降低HIES患者对SMZ/TMP的耐药率，可在口服SMZ/TMP基础上加用阿奇霉素预防性抗感染，若患者条件允许可予以IgG静脉或皮下注射以预防性抗感染。但是对于妊娠期的患者来说，SMZ/TMP可能会引起胎儿心血管和神经缺陷，日本东京大学学者[12]报道了2例妊娠期用阿莫西林(AMPC)/克拉维酸(CVA)替代了SMZ/TMP患者，其中1名孕妇20周时恢复了SMZ/TMP治疗，并辅以血清IgG治疗，最终顺利分娩出HIES患儿。HIES患者需要终生使用抗菌药物预防，但抗菌药物不能预防AD-HIES的动脉或肿瘤并发症。虽然金黄色葡萄球菌对SMZ/TMP的抗药性较弱，在长期抑制性抗感染治疗仍可能会耐药。让人欣慰的是2015年有一项单倍体供体造血干细胞移植成功恢复了HIES患者的STAT3功能报道[13]。