基于FAERS的新型冠状病毒肺炎治疗用药安全信号挖掘研究：磷酸氯喹*

罗敏，胡巧织，肖桂荣，吴逢波，吴斌，徐珽

(四川大学华西医院临床药学部，成都 610041)

磷酸氯喹(chloroquine phosphate)为氯喹的磷酸盐，是一种通过对最古老的抗疟药奎宁的结构优化改造而来的经典抗疟药物，临床已经使用了70多年。目前随着其抗炎及免疫调节作用的发现，氯喹更多是用于风湿免疫性疾病的治疗。2003年重症急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)事件期间，有研究发现氯喹可以有效预防和阻滞SARS病毒在细胞中的复制[1]，建议将氯喹用于治疗SARS[2]。2020年2月4日，肖庚富等研究表明瑞德西韦(remdesivir)和氯喹在体外控制2019-nCoV感染非常有效[3]，具有进入临床试验阶段的潜力，截止2020年2月21日，中国临床试验注册中心(Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR)已有10项氯喹用于治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的干预性研究登记注册[4]。经专家组讨论，将磷酸氯喹纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》(简称《方案六》)抗病毒治疗方案供临床治疗选择[5]。

磷酸氯喹老药新用，其安全性一直备受关注，其说明书记载的常见不良反应包括心律失常、胃肠道不良反应、血细胞下降、皮疹及视力受损等[6]。此次COVID-19疫情期间紧急扩大临床适应证应用，预期会有大量人群使用该药，其药物安全性更值得重视。不良事件报告系统(adverse events reporting system，AERS)是药品安全性研究的重要数据来源，运用数据挖掘技术对这些数据进行药品上市后安全性研究也逐渐在开展，美国食品药品监督管理局(FDA)的AERS系统因其数据海量、免费获取等特点成为药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)信号挖掘评价应用最广泛的数据库之一[7]。本研究拟基于FAERS对磷酸氯喹上市后不良事件进行安全信号挖掘，以期为COVID-19抗疫过程中磷酸氯喹的安全使用提供参考。

1 数据与方法

1.1研究数据

1.1.1数据来源 数据来源于FAERS，本次研究下载能公开免费获取的2004Q1至2019Q4共计64个季度的ASCII数据，选取个人信息记录(DEMO)、由《ICH国际医学用语词典》(Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA)首选语(Preferred Terms，PT)所编码的不良事件记录(REAC)[8]、药品使用剂量COVID-19(DRUG)和事件结局(OUTC)数据进行清洗、分析。

1.1.2药品名标准化 利用Medex_UIMA_1.3.7系统对DRUG表中药品名称进行标准化处理，并赋予RxCUI编码[9]。

1.2数据处理

1.2.1数据清洗 去除DEMO中的重复报告，并与其

徐珽(1973-)，男，重庆壁山人，主任药师，博士，研究方向：医院药学，临床药学，循证药学。电话：028-85422965，E-mail：tingx2009@163.com。

他表格进行映射。并进行药品名和ADEs的标化。

1.2.2数据提取 限定分析药品为“首要怀疑(primary suspect，PS)”药品，检索标化后的DRUG表中RxCUI为2393(对应药品名称为Chloroquine)和20863(对应药品名称为Chloroquine Phosphate)，剔除明确的非磷酸盐的氯喹记录，最终作为目标药品进行分析。

1.2.3数据分析 不良事件信号检测采用比例失衡法(disproportionality methods，DPA)的报告比值比法(reporting odds ratio，ROR)和比例报告比值法(proportional reporting ratio，PRR)，其算法基于四格表[10]，见表1。ROR法检测标准判定：报告数≥3，且ROR 95%置信区间(confidence interval，CI)下限>1提示信号；PRR法检测标准判定：报告数≥3，PRR≥2且χ2≥4提示信号[11]。统计分析采用SPSS 20.0版软件和Microsoft Excel 2016版软件。

表1 比例失衡法的四格表

Tab.1Four-foldtableofdisproportionalitymethods

目标事件报告数其他事件报告数总计磷酸氯喹aba+b非磷酸氯喹药品cdc+d总计a+cb+da+b+c+d

1.2.4ADR信号归类 通过MedDRA21.1的系统器官分类(system organ class，SOC)进行归类[8]。

2 结果

2.1不良事件报告基本情况 经过数据清洗，共获取药品不良事件报告11 450 529份，其中2004—2019年以磷酸氯喹为PS药品的报告357例，报告事件1827项，男女比例为0.60，中位年龄39岁，18～65岁患者占65.83%。其报告的基本信息见表2和图1。

2.2各SOC不良事件报告及信号情况 对以磷酸氯喹为首要怀疑药品的PT进行信号分析，并映射到对应的SOC，表3列出各SOC下检出的ADR信号，两种方法共检出相同的147个信号，ROR法多检出的信号为“心脏器官疾病”项下的“头晕”，但信号强度较弱(报告数：16，PRR：1.69，χ2：4.58，ROR95%CI下限：1.04)。ADR信号检测结果显示SOC“心脏器官疾病”ADE报告数最多，共372份，占20.36%，共检出ADR信号28个，随后数量较多的SOC信号依次为各类异常检查、各类神经系统疾病及精神病类ADR信号。将检出信号与现有说明书不良反应比对，找出新的潜在的ADR，以便进一步的研究与评估。各SOC不良事件报告及信号分析情况见表3。

表2 FAERS中磷酸氯喹相关不良事件报告基本信息

Tab.2PrimaryinformationofchloroquinephosphaterelatedcasesreportedinFAERS

项目与亚类案例数构成比/%性别 女性20657.70 男性12334.45 不清楚287.84年龄段 <18岁4813.45 18～65岁23565.83 >65岁3610.08 不清楚3810.64报告者 其他健康专家17849.86 医师8323.25 消费者226.16 药师102.80 不清楚6417.93报告国家(报告数≥10) 美国7220.17 印度4813.45 法国277.56 德国215.88 西班牙174.76 英国133.64 巴西133.64 尼日利亚113.08 加拿大102.80给药途径 口服12535.01 肌内注射41.12 不清楚22863.87

2.3病例转归情况 对以磷酸氯喹为PS药品报告的病例转归情况进行分析，结果见表4，其中73例(20.45%)患者最终死亡。

图1 FAERS中磷酸氯喹相关不良事件报告逐年报告数量

Fig.1YearlycasesofchloroquinephosphaterelatedeventsreportedinFAERS

3 讨论

在长期的临床实践中，逐渐发现氯喹除了抗疟原虫及风湿免疫调节外，还有一定的抗病毒作用。SAVARINO等[2]分析氯喹抗病毒的原理可能基于两个方面：第一，氯喹可以干扰病毒复制生成的各个步骤，对包括冠状病毒在内的多种病毒均有抑制作用，随后VENCENT等[12]研究者证实氯喹可用于SARS冠状病毒的治疗；第二，氯喹可以通过免疫调节作用缓解自身过度免疫反应，减少致病性冠状病毒引起的急性炎症反应所致的急性肺损伤或者急性呼吸窘迫综合征的发生，体外筛选试验亦证实氯喹能有效抑制新冠病毒感染[3]，所以此次疫情氯喹成为《方案六》的候选抗病毒药物之一。

本次研究共纳入以磷酸氯喹为首要怀疑药品的不良事件报告病例357例。其中男女比例为0.60，中位年龄39岁，绝大多数是18～65岁的患者，这与氯喹的适用人群如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的疾病人群特点有关系[13]。报告国家以美国报告最多，其次为印度，缺乏东亚人群相关的安全性数据，其中中国仅上报1例，提醒对其安全性分析结果在本土应用时需进一步的评估。

本次数据挖掘出ADR信号148个，其中心脏器官疾病ADE报告数和潜在信号数最多，高达20.36%，提醒在应用磷酸氯喹时，除了需要重视传统的眼部毒性，还要重点关注心脏毒性，尤其是心脏传导功能、QT间期改变、心肌病、心力衰竭等问题。做好用药前评估，并避免与引起传导阻滞和QT间期延长的药物合用(如克拉霉素、伊曲康唑、莫西沙星等)，避免用于本身有传导阻滞、QT间期延长或心力衰竭等心脏基础疾病的患者。中国疾病预防控制中心对于本次COVID-19流行病学特征分析结果显示合并高血压、心血管疾病的患者分别占12.8%和4.2%[14]，提示更应注意临时氯喹的心脏毒性，注意使用时加强监测，及时防治药源性心脏损害。当然，其他的新发现的如神经精神疾病ADR信号等也需要进一步的评估和监测。

表3 SOC项下磷酸氯喹ADR信号检测

续表3 SOC项下磷酸氯喹ADR信号检测

续表3 SOC项下磷酸氯喹ADR信号检测

续表3 SOC项下磷酸氯喹ADR信号检测

表4 FAERS中磷酸氯喹相关不良事件报告病例转归情况

Tab.4OutcomesforpatientsofchloroquinephosphaterelatedeventsreportedinFAERS

患者转归报告例数构成比/%死亡7320.45威胁生命257.00导致住院或者延长住院时间13136.69导致残疾71.96需要干预以预防永久性损伤20.56其他严重情况10429.13未报道结局指标154.20

本次研究纳入病例的临床转归情况中发现，死亡事件占比高达20.45%，且95.8%报告为严重不良反应报告，这与ADR报告制度可能存在一定的关系，即老药上报的都是严重的ADR[15]，但仍需引起临床重视。

本研究存在着一定的局限性，首先FAERS数据库为自发呈报数据库，存在着漏报的可能性，同时数据完整性欠佳，无法准确进行用药剂量、疗程等相关因素分析，导致结果存在一定的偏倚。此外，所有的信号检测结果仅提示存在这种统计学关联，是否能成为因果关系仍需进一步的评估和研究，期待在注册研究结果中获取磷酸氯喹更多的真实世界安全性数据。

综上所述，本次研究基于FAERS大数据的信号挖掘方法，对COVID-19疫情中新近推荐的磷酸氯喹的不良事件进行了评价，较全面地展示磷酸氯喹各系统ADR信号，为正在进行的临床研究及临床合理用药提供参考。建议在COVID-19期间应急情况下使用磷酸氯喹应做好用药前评估，尤其是患者存在心脏病、神经疾病、精神疾病等基础疾病时，需加强监测，以进一步降低氯喹相关ADR风险，保障合理安全用药。