核苷类抗病毒药物联合前列地尔治疗HBV感染失代偿期肝硬化患者难治性腹水的临床疗效及对肝肾功能的影响

张国顺 王志源 李盛楠 孟冬梅 方正亚 刘斌 袁聚祥

(华北理工大学 1公共卫生学院，河北 唐山 063000；2附属医院消化内科)

乙型肝炎肝硬化仍是我国引起肝硬化最主要的病因。研究显示，75%以上的失代偿期肝硬化患者会有腹水形成，有5%～10%的腹水患者对常规治疗无效甚至腹水加重，称为难治性腹水〔1〕。目前临床对于难治性腹水尚无特效药物，主要以利尿、补充白蛋白等对症支持治疗〔2〕。前列地尔是一种具有保护肝功能、改善微循环作用的药物。为探寻难治性腹水的有效治疗方法，本研究采用病例对照研究，联合采用恩替卡韦和前列地尔治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染失代偿期肝硬化患者难治性腹水，并取得较好疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2018年12月华北理工大学附属医院住院的难治性腹水患者76例。按照随机数字表法分为对照组38例和病例组38例。两组患者在性别、年龄、病程等基数资料方面差异没有统计学意义(P>0.05)，具有临床可比性。见表1。本研究经过医院伦理委员会批准，患者均签订知情同意书。

表1 两组基线资料比较

1.2诊断标准 纳入标准：(1)符合2015年慢性乙型肝炎防治指南〔3〕；(2)HBV DNA载量≥104拷贝/ml；(4)腹水持续时间超过3个月，对利尿剂失去效应。排除标准：(1)合并其他类型肝炎；(2)合并其他严重系统疾病；(3)入院前3个月内接受过治疗的患者。

1.3治疗方法 两组患者均给予营养支持、保肝等对症治疗。对照组给予恩替卡韦分散片口服，1片/次，1次/d。病例组在对照组基础上给予前列地尔静滴10 μg加入到100 ml生理盐水中，1次/d。两组患者的治疗时间为4 w。

1.4观察指标 观察治疗前后的临床疗效、体重、腹围、24 h尿量；肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(ALB)和总胆红素(TBIL)，凝血酶原活动度(PTA)；肾脏血流动力学指标：左右双侧肾动脉内径、肾血流量(π×双侧肾动脉内径平均值×2×时间速度积分×心率)、阻力指数〔(收缩期峰值的血流速度-舒张末期的血流速度)/收缩期峰值的血流速度〕，尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)；病毒学指标：HBV DNA转阴率、乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)转阴率、乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)转阴率；影像学指标：门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度等。

1.5临床疗效级判断标准 依据2012年《肝硬化腹水中医诊疗规范专家共识意见》〔4〕，判断其临床疗效。(1)显效：24 h尿量>1 000 ml，腹水消失或减少；(2)有效：24 h尿量600～1 000 ml，腹水减少50%左右；(3)无效：24 h尿量<600 ml，腹水不减反而增多；总有效率=(显效+有效)/总例数。

1.6统计学方法 采用SPSS20.0软件进行χ2检验、t检验。

2 结 果

2.1临床疗效比较 病例组的总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较〔n(%)，n=38〕

2.2临床指标比较 与治疗前比较，两组治疗后体重、腹围显著下降，24 h尿量显著增加(P<0.05)；与对照组治疗后比较，病例组体重、腹围明显下降，24 h尿量显著增加(P<0.05)。见表3。

表3 两组体重、腹围和24 h尿量水平比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组比较:2)P<0.05；下表同

2.3肝功能、PTA水平比较 与治疗前比较，两组治疗后ALT、AST、TBIL显著降低，ALB、PTA显著升高(P<0.05)；与对照组治疗后比较，病例组ALT、AST、TBIL明显降低，ALB、PTA明显升高(P<0.05)。见表4。

2.4肾脏血流动力学参数水平比较 与治疗前比较，两组治疗后的双侧肾动脉内径、肾血流量显著升高，阻力指数、BUN、Cr显著降低(P<0.05)；与对照组治疗后比较，病例组双侧肾动脉内径、肾血流量明显升高，阻力指数、BUN、Cr明显降低(P<0.05)。见表5。

表4 两组肝功能、PTA水平比较

表5 两组肾脏血流动力学参数水平比较

2.5肝脾影像学指标水平比较 与治疗前比较，两组治疗后的门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度均显著降低(P<0.05)；与对照组治疗后比较，病例组门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度明显降低(P<0.05)。见表6。

表6 两组肝脾影像学指标水平比较

2.6抗病毒相关指标比较 病例组与对照组HBV DNA转阴率〔27例(71.05%) vs 16例(42.10%)〕、HBsAg转阴率〔20例(52.63%)vs 11例(28.95%)〕、HBeAg转阴率〔19例(50.00%)vs 10例(26.32%)〕比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

难治性腹水发病机制主要考虑与肝纤维化和门静脉高压有关。HBV感染可引起肝纤维化，使得肝细胞法还是能变性、坏死，导致肝血流瘀滞〔5,6〕。腹腔内肝血管床静水压增高，组织液回吸收减少，影响肾脏水钠外排〔7〕。此外，当腹水发生时，机体有效循环血容量减少，肾血流量循环不足，引起肝肾综合征，故在治疗肝硬化的同时，有效改善肾脏血流动力学障碍，改善微循环，保护肝细胞膜的完整性可有效预防或减少肝硬化腹水的发生〔8,9〕。

核苷类药物是一类有效、快速阻止HBV病毒复制的药物，恩替卡韦是临床最常用的药物，因其变异率低、服用方便，因此具有较高的安全性〔10,11〕。长期有效地抑制病毒复制是治疗HBV感染失代偿期肝硬化最重要的目标。也是减少肝硬化并发症发生率和降低死亡风险的关键。在抗病毒治疗的过程中，病毒学应答是最重要的指标，而且低剂量的病毒应答与肝硬化患者远期预后具有明显相关性。前列地尔其主要成分是前列腺素(PG)E1，是一种具有保护肝功能、改善微循环作用的药物〔12〕。目前研究表明，前列地尔可以通过以下方式调节腹水：(1)增加肝血窦流量，从而改善肝脏微循环，降低门静脉压力，抑制肝的纤维化〔13〕；(2)减少氧自由基产生，提高肝细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平，调节肝脏物质代谢，促进肝细胞DNA合成，加速肝细胞再生〔14〕；(3)抑制眼形细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-8、IL-10等合成与释放，减少体内氧自由基的产生，减轻肝细胞自身免疫性损伤〔15，16〕；(4)改善肾脏的血液循环：解除肾血管痉挛，增加肾血流量，降低对阻力指数的抵抗〔17,18〕；(5)通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，减少水钠潴留；通过增加抗利尿激素水平效能，降低血清肿瘤坏死因子活性，保护肝肾功能，从而加速腹水消退〔19,20〕。

本研究通过对治疗前后的临床疗效、肾脏血流动力学指标、病毒学及影像学指标变化来判断恩替卡韦联合前列地尔治疗难治性腹水的临床疗效，结果表明核苷类抗病毒药物联合前列地尔治疗难治性腹水临床疗效显著，可明显改善肝硬化患者肝功能和肾功能，延缓肝硬化病情进展；也可以保护肝肾功能，远期临床疗效显著。