血清糖化血红蛋白和IL-6对非酒精性脂肪性肝病发病风险的预测价值探讨*

叶晓贤，杨 丽，雷 丽

脂肪性肝病现已超过病毒性肝炎成为全球第一大肝病。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除乙醇和其他明确损肝因素以外所致的、由遗传-环境-代谢应激相关因素导致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征[1]。NAFLD不仅会对肝脏造成严重的损伤，作为一种多系统疾病，其还可通过调节多种代谢途径，从而影响肝脏以外的其他器官，也是糖尿病发病的独立危险因子[2]。因此，临床如何早期检出该病是目前研究的重点。肝组织活检作为诊断NAFLD的金标准，因其属于有创性检查且存在可能的并发症，因而在使用上具有一定的局限性。糖化血红蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)被作为糖尿病控制的监测指标，是衡量血糖控制的金标准，也是诊断糖尿病的重要指标[3]，可有效反映前两三个月的累积血糖史。美国糖尿病协会曾建议用糖化血红蛋白代替空腹血糖来诊断糖尿病[4]。白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)是一种多向性细胞因子，可通过调节适应性免疫，在炎症、肝组织再生和抗感染等方面发挥着重要的作用[5]。目前，应用HbA1c和IL-6诊断NAFLD的可行性研究还较少，本研究在健康体检人群检测了血清HbA1c和IL-6水平的变化，旨在探讨应用它们初筛NAFLD的可行性，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年3月～2015年9月在我院进行全面健康体检的人员756名，男459例，女297例；年龄25～60岁，平均年龄为(44.6±5.4)岁。排除标准：合并严重的心肺功能损伤、合并其他严重感染性疾病、每周摄入乙醇量>140 g(男)或每周>70 g(女)。依据《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年版)》标准诊断NAFLD。本研究已通过我院医学伦理委员会批准，受试者签署知情同意书。

1.2 研究方法 录入所有受试者体格检查相关资料，包括姓名、年龄、性别、病史等一般资料。所有被检查者均空腹8 h以上，抽取肘静脉血5 ml，离心5 min，留取上层血清，-80℃冻存待检。采用上海寰熙医疗器械有限公司生产的HA-8180全自动生化分析仪测定血清HbA1c(上海生物工程有限公司)；采用酶联免疫吸附法测定血清IL-6水平(北京福瑞生物工程公司)。被检者空腹8 h，使用彩色多普勒超声诊断仪(徐州贝尔斯电子科技有限公司)行腹部检查，凸阵探头，频率为2～6 MHz，由经验丰富的超声科专科医生检查。

2 结果

2.1 受试者一般情况 在最初纳入的756名体检者中，有98名(13.0%)人员未完成3年的随访研究，故最终纳入658名人员，其中高脂血症69例(10.5%)，高血糖102例(15.5%)，高尿酸血症57例(8.7%)。在随访过程中，86例(13.1%)体检者发生非酒精性脂肪性肝病，其中男性58例，女性28例；年龄25～59岁，平均年龄为(43.6±5.1)岁。

2.2 NAFLD患者与健康人群一般资料的比较 NAFLD患者BMI、血清AST、ALT、GGT、TC、TG、HDL-C、LDL-C和2hPG水平均显著高于健康人，差异具有统计学意义(P<0.05，表1、表2)。

表1 两组人群一般资料比较

与健康人比，①P<0.05

表2 两组人群一般资料比较

与健康人比，①P<0.05

2.3 两组人群血清糖化血红蛋白和IL-6水平的比较 NAFLD组血清HbA1c和IL-6水平均显著高于健康人，差异具有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 两组血清HbA1c和IL-6水平的比较

与健康人比，①P<0.05

2.4多元Logistic回归分析结果 经多元Logistic回归分析，将年龄、性别、BMI、ALT、AST、GGT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、2hPG、糖化血红蛋白和IL-6纳入多元Logistic回归模型，结果发现糖化血红蛋白(OR=1.355，95%CI：1.121～2.315)和IL-6(OR=1.368，95%CI：1.056～2.685)均是NAFLD发生的独立危险因素。

3 讨论

非酒精性脂肪性肝病是指在无过量乙醇摄入且无其他肝脏疾病原因的情况下，肝细胞内脂质沉积超过肝脏质量的5%，以广泛的肝细胞内显著的脂质沉积和持续的肝脏酶异常为特征的一种临床病理状态，是代谢综合征在肝脏的表现。其病理特征由轻到重依次为肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化四个阶段。细胞因子和肥胖被认为是影响NAFLD发生发展的主要原因。非酒精性脂肪性肝病在不同国家中的发病率为10%～24%，并被认为是肝脏相关疾病和死亡率的主要原因[6]。相关研究显示氨基酸失衡和胰岛素抵抗与NAFLD复杂的发病机制密切相关[7]。因NAFLD及其所引起的相关并发症会对人体造成巨大的伤害，因此早期对该疾病的诊断及预防就显得尤为重要。目前，临床上对NAFLD诊断的金标准仍是肝组织穿刺活检，但肝活检属于有创性检查且可能存在某些并发症，因此不适用于临床上常规随访使用。超声虽具有无创、安全、简捷的特点，但其诊断的灵敏度和特异度较低，可作为辅助诊断。大量研究显示血清HbA1c和IL-6在肥胖、糖尿病和NAFLD患者会显著升高。本研究主要对这两种指标预测NAFLD发生的可行性进行了研究。在本研究中，发生非酒精性脂肪性肝病患者相关实验室指标显著高于无非酒精性肝病患者，差异具有统计学意义，显示非酒精性脂肪性肝病人群血生化指标发生了改变。

既往相关研究显示，血清HbA1c是非酒精性脂肪性肝病患病的危险因素之一[8]。HbA1c是血液中一种比较稳定的葡萄糖与红细胞中的血红蛋白相结合后出现的产物，可有效地反映血糖的变化，且不易受短期血糖波动的影响，是糖尿病重要的监测指标[9]。非酒精性脂肪性肝病是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢性肝损伤[10]，与糖尿病的发生和发展也存在着一定的相关性[11]。相关研究显示，NAFLD患者血清HbA1c水平显著高于健康人群[12]。本研究中，NAFLD组血清HbA1c水平显著高于无NAFLD组人群，差异具有统计学意义，提示随着非酒精性脂肪性肝病的发展，血清HbA1c也会出现异常。研究结果显示，血清HbA1c异常升高对于非酒精性脂肪性肝病的发病具有一定的预测价值[13]。在另一项相关研究中也发现HbA1c水平与NAFLD存在着一定的相关性，即随着HbA1c水平的升高，NAFLD的患病率也在不断的上升[14]。在本研究中，发现随着血清HbA1c水平的上升，NAFLD的发病率也在不断的上升，我们经Logistic回归分析得出血清HbA1c是预测NAFLD发生的独立危险因素。

人们普遍认为脂肪变性会促进炎症反应，但炎症反过来又会促进脂肪变性。IL-6在脂肪酸的代谢过程中起着重要的作用[15]，IL-6又称肝细胞刺激因子，血液IL-6主要是由活化的单核细胞所产生，其具有调节免疫应答、造血系统功能、诱导急性期蛋白合成等生物学活性。IL-6作为肝细胞刺激因子，可直接刺激肝细胞增生分泌胶原，刺激肝细胞、肝星状细胞等分泌多种细胞因子，从而引起细胞因子发挥促纤维化作用，加重肝脏损伤。在肝脏中，IL-6是急性时相反应和感染防御的重要诱导剂。IL-6对于肝细胞的稳态具有重要的作用，是一种有效的肝细胞有丝分裂原，其不仅与肝脏再生有关，还与肝脏的代谢功能有关。然而，持续激活IL-6的信号通路对肝脏有害，最终可导致肝脏肿瘤的发生[16]。相关研究结果发现IL-6与NAFLD的发病有关，与异常的生化参数有关[17]。肝内B细胞参与NAFLD发生的机制是通过诱导IL-6、TNF-和IgG2a的分泌，促进肝内CD4+T淋巴细胞的活化和向Th1细胞分化，从而参与NAFLD的发生[18,19]。NAFLD可能是由于TNF-和IL-6等多种细胞因子所引起。在肥胖和糖尿病患者中，脂肪组织表达高水平的TNF-和IL-6，血清细胞因子水平的增高影响了炎症和纤维化过程。IL-6是参与代谢综合征发病机制的第二大重要的促炎细胞因子，可由脂肪细胞、免疫细胞和内皮细胞分泌，其具有抑制胰岛素受体的作用，是Ⅱ型糖尿病的预测因子。非酒精性脂肪性肝病患者血清IL-6水平较高，提示着炎症反应的存在。相关研究显示，重度脂肪肝患者血清IL-6水平显著高于轻度和中度患者[20]。在本研究中，我们发现随着血清IL-6水平的不断升高，非酒精性脂肪性肝病的发病率也在不断上升，且血清IL-6也可作为预测NAFLD发生的独立危险因素之一。

综上所述，异常升高的血清HbA1c和IL-6是NAFLD发生的独立危险因素，在临床诊断NAFLD方面可能具有一定的价值，在体检人群中可作为诊断NAFLD的一项参考指标。由于影响NAFLD发生的因素较多，控制混杂因素的影响对确定疾病的病因和诊断非常重要，都需要在科学研究中予以重视。