《科学》发表同济大学高亚威教授团队联合研究成果

1 月17 日，国际顶尖学术期刊《科学》(Science)在线发表了同济大学生命科学与技术学院、附属东方医院高亚威教授联合美国芝加哥大学教授何川、中科院北京基因组研究所研究员韩大力合作完成的研究成果“N6-methyladenosine of chromosome-associated regulatory RNA regulates chromatin state and transcription”(染色体相关RNA 上的m6A 修饰参与染色质状态与转录活性的调控)。该研究首次揭示了RNA 的m6A 修饰调控染色质状态和转录活性的重要机制，刷新了对m6A 功能的认识。

对于生命体来说，细胞是最小的功能单位，而在细胞中，DNA 是遗传物质，它与自身缠绕的组蛋白共同形成染色质。DNA 可以转录生成RNA，RNA 随后被运输到细胞核外后，通过翻译作用可以形成不同的蛋白质。细胞就像是一个大的生产工厂，DNA 和染色质就是工厂里面的核心生产线，不同生产线是不同的基因，可以生产出不同的模具。这些模具被运输出生产线所在的厂房后，通过翻译过程生产出不同的产品。但是同一个体的不同细胞产生的蛋白从种类到数量都有很大的不同，这就来源于染色质上表观修饰(包括DNA 本身和DNA 上结合组蛋白)以及RNA 的表观修饰造成的影响，相当于分别对应生产线的控制和模具翻译成产品过程的控制。其中N6甲基腺嘌呤(m6A)是真核生物mRNA 上常见的修饰类型，近年来，m6A 被证明在胚胎发育、配子发生、免疫系统、以及各种肿瘤发生等过程中发挥了重要作用。但是，这两个表观调控系统之间是否存在直接的相互影响，一直尚无确切的结论。

为解答这一问题，研究者首先利用m6A“书写”蛋白METTL3 缺陷的小鼠胚胎干细胞，分离了处于胞质、核质和染色质上三个空间内的RNA。结果发现，这个蛋白显著影响了染色质上的RNA，尤其是位于基因调控区域以及重复序列区域转录出的RNA(后文简称为carRNA)上获得m6A 修饰。有趣的是，研究者发现这些carRNA 上的m6A 修饰可以进一步被修饰识别蛋白YTHDC1 识别。而这个YTHDC1 蛋白就如同生产线上的质检员，一旦发现生产线上的carRNA 被METTL3 加上了m6A 修饰，就会把这条RNA 拿去降解掉。

更有意思的是，研究者发现，这种依赖于m6A 的carRNA 降解机制对于细胞来说非常重要。在METTL3或YTHDC1 敲除后的细胞系中，carRNA 出现累积后会直接影响相关区域，以及下游基因的转录活性，从而引起基因组水平的转录活性增加、染色质开放程度增加。这就意味着这种生产线上的质检和清除机制，可以有效控制生产线上的生产速度，降低因为开发程度增加引起的各种不稳定损伤。

生命科学专家表示，此项研究不仅实现了对于染色质相关RNA 的m6A 修饰调控机制的探讨，更首次揭示了RNA 的m6A 修饰调控染色质状态和转录活性的重要机制。这对于研究和理解生物体复杂的表观调控网络，提供了新的思路与研究视角，具有很强的理论先导性和示范性。这一发现也为发育和疾病的调控和靶点开发提供了重要的理论依据。（论文原文链接：https://science.sciencemag.org/content/367/6477/580）