肿瘤部位及临床病理特征对不同TNM分期行结直肠癌根治性切除术患者预后的影响研究

韩晶，王贵英，张难，张雪，张安度，周欣亮，冯莉，王俊艳

结直肠癌是世界上第三大常见恶性肿瘤，近年来结直肠癌在我国的发病率和死亡率呈不断攀升趋势。按照胚胎起源的不同，结直肠最常见的是以脾区为界，分为左半结肠与右半结肠，其中回盲部、升结肠、结肠肝曲、横结肠归属于右半结肠，结肠脾曲、降结肠、乙状结肠归属于左半结肠。1990年BUFILL［1］从分子遗传学角度证实了左、右半结直肠癌的差异，提出左、右半结直肠癌是两种截然不同的肿瘤，因此近年来越来越多的学者认为把不同部位的结直肠癌笼统地按照一种疾病来治疗是不恰当的［2-3］。近2年欧美等国家关于不同肿瘤部位的晚期结肠癌患者预后及临床病理特征的不同研究数据已经比较充分［4-6］，但我国人群中还没有大规模的数据支持，且肿瘤部位对于结直肠癌根治性切除术后患者的预后及临床病理特征的研究较少。因此，本研究重点分析不同肿瘤部位及临床病理特征对结直肠癌根治性切除术后不同分期结直肠癌治疗疗效及预后的影响，以期明确肿瘤部位是否同样对不同TNM分期行结直肠癌根治性切除术后结直肠癌患者存在影响，进而寻找出更有针对性的治疗方案，以提高患者生存情况。

本研究价值：

目前越来越多的数据证实在转移性结直肠癌中左半结直肠癌与右半结直肠癌在临床病理特征、预后及治疗疗效方面存在差异，且各指南已经对不同肿瘤部位的患者推荐不同治疗方案。但是目前仅认为肿瘤部位对晚期患者应用靶向药物治疗的疗效有指导意义。接受结直肠癌根治性切除术的患者肿瘤部位是否是其预后的影响因素国内外尚无定论，且肿瘤部位对化疗疗效的影响仍待进一步探讨。

本研究对象为已行结直肠癌根治性切除术的不同分期的结直肠癌患者，结果显示，除晚期结直肠癌患者外，已行结直肠癌根治性切除术患者的预后在一定程度上受肿瘤部位影响，且不同分期患者结果并不完全相同。在TNM分期为Ⅰ期的结直肠癌患者中，左半结直肠癌患者总生存期（OS）较右半结直肠癌患者有明显优势；Ⅲ期患者中，左半结直肠癌患者OS优于右半结直肠癌患者；为肿瘤部位对不同分期结直肠癌根治性切除术后结直肠癌患者预后的影响提供了更多的依据。但由于化疗方案的多样性，本研究对纳入研究患者的化疗剂量及周期并未进行严格界定，这是本研究的不足之处。

1 资料与方法

1.1 研究标准 纳入标准：（1）经病理结果证实为结直肠癌；（2）随访资料完整。排除标准：（1）同时性及异时性多原发癌；（2）阑尾腺癌及其他类型肿瘤；（3）病历资料不全。

1.2 研究对象 选取2008年1月—2015年3月河北医科大学第四医院收治的符合研究标准的结直肠癌患者2 097例。患者均行结直肠癌根治性切除术（Ⅳ期患者原发灶及转移灶均行R0切除术），其中男1 201例，女896例；年龄8～82岁；左半结直肠癌1 711例，右半结直肠癌386例。按照美国癌症联合委员会（AJCC）恶性肿瘤TNM分期标准（第7版）［7］分为Ⅰ期患者274例、Ⅱ期患者1 007例（其中563例患者接受了以氟尿嘧啶为基础的术后辅助化疗、394例患者未接受术后辅助化疗、50例患者术后化疗情况不详）、Ⅲ期患者744例（其中501例患者接受了以氟尿嘧啶为基础的术后辅助化疗、199例患者未接受术后辅助化疗、44例患者术后化疗情况不详）、Ⅳ期患者72例。72例Ⅳ期患者中58例具有完整的KRAS、NRAS、BRAF基因检测的信息，其中右半结直肠癌13例、左半结直肠癌45例。

1.3 研究方法 按照发病部位以脾区为界分为左半结直肠癌组（n=1 711）及右半结直肠癌组（n=386）。回顾性收集患者的临床病理特征，包括性别、年龄、病理类型、家族史及术前肠梗阻、TNM分期、T分期、N分期、M分期、脉管瘤栓情况。

1.4 随访方式 采用电话、门诊随访、定期复查方式随访患者生存情况。随访截至2016-01-31。

1.5 观察指标 比较左半结直肠癌组与右半结直肠癌组患者临床病理特征，行基因检测的Ⅳ期患者中左半结直肠癌患者与右半结直肠癌患者KRAS、NRAS、BRAF基因型；采用Cox比例风险回归分析探究结直肠癌根治性切除术后患者死亡的影响因素；绘制不同肿瘤部位结直肠癌患者的生存曲线，比较不同TNM分期患者总生存期（OS）（其中Ⅱ～Ⅲ期患者细分为结直肠癌根治性切除术后是否接受辅助化疗）；记录并比较随访满5年的左半结直肠癌组与右半结直肠癌组患者生存时间≥5年的发生情况。OS即患者从行结直肠癌根治性切除术开始到患者出现任何原因死亡的这段时间。

1.6 统计学方法 采用IBM SPSS 21.0统计学软件进行数据分析。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法；影响因素分析采用Cox比例风险回归分析；采用Kaplan-Meier法绘制结直肠癌根治性切除术后患者的生存曲线，OS比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床病理特征比较 左半结直肠癌组与右半结直肠癌组患者病理类型、术前肠梗阻、TNM分期、T分期情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；左半结直肠癌组与右半结直肠癌组患者性别、年龄、家族史及N分期、M分期、脉管瘤栓情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 行基因检测的Ⅳ期患者中左半结直肠癌患者与右半结直肠癌患者KRAS、NRAS、BRAF基因型比较 行基因检测的Ⅳ期患者中，左半结直肠癌患者与右半结直肠癌患者KRAS、NRAS、BRAF基因型比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.3 结直肠癌根治性切除术后患者死亡影响因素的Cox比例风险回归分析

2.3.1 结直肠癌根治性切除术后患者死亡影响因素的单因素Cox比例风险回归分析 以结直肠癌根治性切除术后患者是否死亡为因变量（赋值：死亡=1，生存=0），以性别、年龄、肿瘤部位、病理类型、家族史及术前肠梗阻、TNM分期、T分期、N分期、M分期、脉管瘤栓情况为自变量，进行单因素Cox比例风险回归分析，结果显示，肿瘤部位、病理类型、家族史、术前肠梗阻、TNM分期、N分期、M分期是结直肠癌根治性切除术后患者死亡的影响因素（P＜0.05，见表3）。

2.3.2 结直肠癌根治性切除术后患者死亡的影响因素的多因素Cox比例风险回归分析 以结直肠癌根治性切除术后患者是否死亡为因变量（赋值：死亡=1，生存=0），以单因素Cox比例风险回归分析中P＜0.10的因素为自变量（因TNM分期与T、N、M分期相关联，所以剔除TNM分期，以T、N、M分期为自变量纳入），进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，病理类型、家族史、术前肠梗阻、N分期、M分期是结直肠癌根治性切除术后患者死亡的独立影响因素（P＜0.05，见表4）。

表1 左半结直肠癌组与右半结直肠癌组患者临床病理特征比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinicopathological features of patients with rightsided and left-sided colorectal cancer

表2 行基因检测的Ⅳ期患者中左半结直肠癌患者与右半结直肠癌患者KRAS、NRAS及BRAF基因型比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of genotypes of KRAS，NRAS and BRAF between patients with stage Ⅳ right-sided and left-sided colorectal cancer

表3 结直肠癌根治性切除术后患者死亡影响因素的单因素Cox比例风险回归分析Table 3 Univariate Cox proportional hazards regression analysis of factors associated with death in patients with radical resection of colorectal cancer

2.4 不同肿瘤部位结直肠癌患者生存曲线分析

2.4.1 不同肿瘤部位Ⅰ期结直肠癌患者生存曲线分析

Ⅰ期结直肠癌患者中，左半结直肠癌患者OS优于右半结直肠癌患者，差异有统计学意义（χ2=3.843，P=0.049，见图1）。

2.4.2 不同肿瘤部位Ⅱ期结直肠癌患者生存曲线分析Ⅱ期结直肠癌患者中，左、右半结直肠癌患者OS比较，差异无统计学意义（χ2=0.003，P=0.956，见图2）。

结直肠癌根治性切除术后未接受辅助化疗的Ⅱ期患者中，左、右半结直肠癌患者OS比较，差异无统计学意义（χ2=0.645，P=0.422，见图3）。结直肠癌根治性切除术后接受辅助化疗的Ⅱ期患者中，左、右半结直肠癌患者OS比较，差异无统计学意义（χ2=0.078，P=0.780，见图4）。

2.4.3 不同肿瘤部位Ⅲ期结直肠癌患者生存曲线分析

Ⅲ期结直肠癌患者中，左半结直肠癌患者OS优于右半结直肠癌患者，差异有统计学意义（χ2=7.612，P=0.006，见图5）。

表4 结直肠癌根治性切除术后患者死亡影响因素的多因素Cox比例风险回归分析Table 4 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of factors associated with death in patients with radical resection of colorectal cancer

结直肠癌根治性切除术后未接受辅助化疗的Ⅲ期患者中，左、右半结直肠癌患者OS比较，差异无统计学意义（χ2=0.851，P=0.356，见图6）。结直肠癌根治性切除术后接受辅助化疗的Ⅲ期患者中，左半结直肠癌患者OS优于右半结直肠癌患者，差异有统计学意义（χ2=7.098，P=0.008，见图7）。

2.4.4 不同肿瘤部位Ⅳ期结直肠癌患者生存曲线分析Ⅳ期结直肠癌患者中，左、右半结直肠癌患者OS比较，差异无统计学意义（χ2=0.504，P=0.478，见图8）。

图1 不同肿瘤部位Ⅰ期结直肠癌根治性切除术后患者生存曲线Figure 1 Kaplan-Meier survival curves of patients with radical resection of stage Ⅰleft- and right-sided colorectal cancer

图2 不同肿瘤部位Ⅱ期结直肠癌根治性切除术后患者生存曲线Figure 2 Kaplan-Meier survival curves of patients with radical resection of stage Ⅱleft- and right-sided colorectal cancer

图3 不同肿瘤部位Ⅱ期结直肠癌根治性切除术后接受辅助化疗的患者生存曲线Figure 3 Kaplan-Meier survival curves of patients with radical resection of stage Ⅱleft- and right-sided colorectal cancer and adjuvant chemotherapy

图4 不同肿瘤部位Ⅱ期结直肠癌根治性切除术后未接受辅助化疗的患者生存曲线Figure 4 Kaplan-Meier survival curves of patients with radical resection of stageⅡleft- and right-sided colorectal cancer and without adjuvant chemotherapy

图5 不同肿瘤部位Ⅲ期结直肠癌根治性切除术后患者生存曲线Figure 5 Kaplan-Meier survival curves of patients with radical resection of stage Ⅲ left- and right-sided colorectal cancer

图6 不同肿瘤部位Ⅲ期结直肠癌根治性切除术后未接受辅助化疗的患者生存曲线Figure 6 Kaplan-Meier survival curves of patients with radical resection of stageⅢ left- and right-sided colorectal cancer and without adjuvant chemotherapy

图8 不同肿瘤部位Ⅳ期结直肠癌根治性切除术后患者生存曲线Figure 8 Kaplan-Meier survival curves of patients with radical resection of stage Ⅳ left- and right-sided colorectal cancer

2.5 两组随访满5年的患者生存情况比较 2 097例患者中703例患者随访满5年，其中左半结直肠癌组591例（其中直肠癌464例），右半结直肠癌组112例。左半结直肠癌组中，431例（72.9%）患者生存时间≥5年，160例（27.1%）患者生存时间＜5年；右半结直肠癌组中，68例（60.7%）患者生存时间≥5年，44例（39.3%）患者生存时间＜5年。随访满5年的患者中，左半结直肠癌组患者生存时间≥5年所占比例高于右半结直肠癌组，差异有统计学意义（χ2=6.818，P=0.009）。

3 讨论

自芬兰学者BUFILL［1］首次提出左、右半结直肠癌是两种不同疾病的概念以来，越来越多的研究显示，无论从流行病学、发病原因、临床病理特征、治疗疗效及预后方面，左、右半结直肠癌均存在较大差异［2-6］。近期研究显示，右半结直肠癌所占比例逐渐上升，而左半结直肠癌所占比例逐渐下降［8］。不同种族人群中左、右半结直肠癌发病率不同，WU等［9］报道黑人的右半结直肠癌发病比例明显高于左半结直肠癌；与美洲人相比，亚洲人患左半结直肠癌所占比例更高。本研究显示，左半结直肠癌患者占81.6%（1 711/2 097），而右半结直肠癌占18.4%（386/2 097），与上述研究结果相符。

本研究单因素Cox比例风险回归分析结果显示，肿瘤部位、病理类型、家族史、术前肠梗阻、TNM分期、N分期、M分期是结直肠癌根治性切除术后患者死亡的影响因素，但多因素Cox比例风险回归分析结果并未发现肿瘤部位是结直肠癌根治性切除术后患者死亡的独立影响因素。分析可能的原因是，肿瘤部位与病理类型及TNM分期等存在关联，校正这些因素后，肿瘤部位虽不是其独立的预后影响因素，但影响预后的恰恰是不同肿瘤部位所携带的特殊临床病理特征乃至分子特征。虽然肿瘤部位能在一定程度上反映患者的预后，为临床工作提供方向，但寻找其背后的关键原因仍需要进一步研究。

在恶性肿瘤个体化治疗时代，根据不同部位肿瘤的生物学特征，个体化评价患者预后及药物治疗价值亦尤为重要。有研究显示，左、右半结直肠癌具有不同的染色体变异及表观遗传改变，在涉及癌变过程的主要信号通路中，至少约有1 000个基因在左、右半结直肠癌中呈显著的差异表达，其中165个基因差异在2倍以上，49个基因差异在3倍以上［10］。左半结直肠癌出现染色体拷贝数异常及结构重排的概率明显高于右半结直肠癌，而右半结直肠癌中启动子高甲基化/高度微卫星不稳定（CIMP+／MSI-H）的比例则明显高于左半结直肠癌；右半结直肠癌患者年龄更大、肿瘤直径更大、淋巴结转移比例更高，分期更晚，低分化、未分化及黏液腺癌更多，且常具有更多的并发症［11-14］。有研究揭示了在转移性结直肠癌中，肿瘤部位与预后明显相关，起源于左半结直肠（结肠脾区、降结肠、乙状结肠和直肠）的肿瘤患者与起源于右半结直肠（盲肠、升结肠）的肿瘤患者相比预后更好［4-6］。澳大利亚一项对晚期结直肠癌的研究显示，右半结直肠癌患者与左半结直肠癌患者相比，其预后更差（OS分别为29.4个月和18.2个月，P＜0.001）［15］。在晚期结直肠癌的研究中，右半结直肠癌患者预后更差的结果在近期的一系列研究中得到验证［16-18］。这种预后差异很大程度上由于不同部位肿瘤对靶向药物的敏感性差异。众多研究显示，左半结直肠癌患者对西妥昔单抗更为敏感［6，19］，但对于贝伐单抗，研究结果并不完全一致。BRULÉ等［20］及VON EINEM等［21］的研究显示西妥昔单抗更能改善左半结直肠癌患者的生存。来自我国的数据同样提示，左半结直肠癌患者对西妥昔单抗更敏感［19］。BOISEN等［22］研究结果显示，直肠癌及乙状结直肠癌患者对贝伐珠单抗的治疗效果更佳，而WONG等［23］研究显示右半结直肠癌患者从贝伐珠单抗中获益最大。

本研究结果显示，Ⅳ期行结直肠癌根治性切除术的患者中，左、右半结直肠癌患者OS间无差异，这与上述研究结果不完全相符，未得出Ⅳ期右半结直肠癌患者预后劣于左半结直肠癌的原因主要如下：本研究中纳入的Ⅳ期患者均已行R0切除术，即为肿瘤负荷较小的Ⅳ期患者，与其他研究纳入人群不一致。且本研究Ⅳ期患者例数较少，因此可能存在一定偏倚。本研究对Ⅳ期左、右半结直肠癌患者KRAS、NRAS、BRAF基因型进行了比较，结果并未得出统计学差异，有待扩大样本量进一步研究。

目前对于Ⅰ～Ⅲ期行结直肠癌根治性切除术的患者，其肿瘤部位及预后的关系尚不明确。MEGUID等［24］对美国SEER数据库1988—2003年77 978例患者按照不同肿瘤分期进行分析，去除影响预后的干扰因素，结果显示：Ⅰ期左、右半结直肠癌患者预后相当〔HR=1.00，95%CI（0.93，1.08）〕，Ⅱ期右半结直肠癌患者预后较佳〔HR=0.91，95%CI（0.88，0.95）〕，Ⅲ期右半结直肠癌患者预后显著差于左半结直肠癌〔HR=1.06，95%CI（1.02，1.11）〕。WEISS 等［25］在 2011 年进一步更新SEER数据库数据，对1992—2005年53 801例Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌患者进行统计分析，结果显示右半结直肠癌患者与左半结直肠癌患者5年死亡率无显著差异，而经调整后的亚组分析显示Ⅱ期右半结直肠癌患者5年死亡率更低〔HR=0.92，95%CI（0.87，0.97）〕，Ⅲ期右半结直肠癌患者5年死亡率则更高〔HR=1.12，95%CI（1.06，1.18）〕。SIEGEL等［26］对于Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者的研究得出相同结论。

既往鲜有研究涉及辅助化疗疗效是否因肿瘤部位不同而存在差异，本研究不仅对整体Ⅱ、Ⅲ期患者肿瘤部位与预后的关系进行分析，且进一步较深入分析了不同分期、术后辅助化疗情况患者的预后是否因肿瘤部位的不同而存在差异。结果显示，对于Ⅱ期患者，无论结直肠癌根治性切除术后是否接受以氟尿嘧啶类药物为基础的辅助化疗，左、右半结直肠癌患者OS均未见明显差异。对于Ⅲ期结直肠癌根治性切除术后未接受辅助化疗的患者，左、右半结直肠癌患者OS未见明显差异。

综上所述，本研究对已行结直肠癌根治性切除术的结直肠癌患者预后情况进行分析，探讨了肿瘤部位对这部分患者生存情况的影响，结果显示，除晚期结直肠癌患者外，已行结直肠癌根治性切除术后患者的预后在一定程度上受肿瘤部位的影响，且不同分期患者预后不同。在TNM分期为Ⅰ期的结直肠癌患者中，左半结直肠癌患者OS较右半结直肠癌患者有明显优势；Ⅲ期患者中，左半结直肠癌患者OS优于右半结直肠癌患者。Ⅱ、Ⅳ期患者中，左、右半结直肠癌患者OS未见明显差异。本研究结果可为不同TNM分期行结直肠癌根治性切除术后患者的预后判断提供依据，临床可根据不同TNM分期及肿瘤部位为患者选择更为合适的治疗方案，从而达到延长其生存时间的目的。

作者贡献：韩晶进行文章的构思与设计，撰写论文；张雪、冯莉进行研究的实施与可行性分析，数据收集；张难、周欣亮进行数据整理，统计学处理；王俊艳、张安度进行结果的分析与解释，论文的修订；王贵英负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责并监督管理。

本文无利益冲突。