原发性胆汁性胆管炎合并特殊原因所致贫血1例报告

张晓雪， 冯丽娜， 陈庆灵， 蒉乙文， 杨倩倩， 温晓玉， 金清龙

1 吉林大学第一医院 肝胆胰内科， 长春 130021；2 中国科学院大学宁波华美医院 消化内科， 浙江 宁波 315000

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。其病理特点为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最终可发展至肝硬化。目前，熊去氧胆酸是唯一经随机对照临床试验证实治疗本病安全有效的药物[1]。贫血是肝硬化常见表现之一，除非合并上消化道出血或叶酸缺乏，很少引起严重贫血，如果不能找到引起贫血的原因，单纯对症治疗易导致贫血反复发作，因此准确判断贫血病因是治疗的关键。现报道1例PBC合并特殊原因所致反复贫血的病例，以提高对此病的认识。

1 病例资料

患者女性，74岁，因“厌食、尿黄1周，目黄、皮肤瘙痒3 d”于2016年4月5日就诊于吉林大学第一医院。无特殊既往史。入院后查体：神志清，轻度贫血貌，皮肤、巩膜中度黄染，口唇、双侧结膜及甲床轻度苍白，未见肝掌及蜘蛛痣；腹部略膨隆，无腹壁静脉显露，移动性浊音阳性。余查体未见明显阳性体征。血常规：WBC 4.61×109/L，RBC 3.05×1012/L， Hb 96 g/L， PLT 155×109/L；凝血常规：APTT 47.3 s，PT 18.6 s，PTA 41%；肝功能：ALT 1148.6 U/L，AST 719.9 U/L，GGT 125.6 U/L，ALP 179.7 U/L，ChE 2301 U/L，Alb 27.4 g/L，TBil 320.1 μmol/L，DBil 196.7 μmol/L，IBil 123.4 μmol/L；抗核抗体：胞浆颗粒型1∶320，阳性；AMA -M2 38 U/ml；免疫五项：IgG 43.3 g/L，IgA 9.93 g/L，IgM 2.37 g/L；肿瘤标志物：CA19-9 171.79 U/ml；甲功：TSH 20.28 μIU/ml，抗甲状腺球蛋白抗体1197 IU/ml，促甲状腺素受体抗体600 IU/ml。全腹部CT平扫：(1)肝硬化、脾略大、腹水，肝实质密度不均匀；(2)胆囊壁水肿，胆总管略扩张，壁略厚，考虑炎性可能；(3)双肾囊肿。磁共振胆道水成像：(1)胆总管略宽，末端显示欠清；(2)腹腔积液；(3)肝硬化；(4)双肾多发囊肿。给予保肝、降酶、退黄及血浆蛋白等对症支持治疗后好转出院。2年后患者因“乏力、头晕3 h”入院，查体可见重度贫血貌，血常规：WBC 4.28×109/L，RBC 2.5×1012/L， Hb 56 g/L，MCV 78 fL，MCH 22.4 pg，MCHC 287 g/L，PLT 133×109/L；叶酸>24.2 ng/ml，维生素B12279 pmol/L；铁代谢：铁 47.1 μmol/L，总铁结合力 110 μmol/L，铁蛋白 11.9 μg/L。初步诊断为缺铁性贫血，予输血、补充血容量、补铁及对症支持治疗后患者症状有所改善，Hb上升至89 g/L，遂出院。出院后3个月患者再次因重度贫血入院，血常规：Hb 52 g/L，MCV 98.9 fL，MCHC 302 g/L；铁代谢：铁 37.4 μmol/L，总铁结合力 74.5 μmol/L，铁蛋白 223.0 μg/L；肝功能：ALT 53.2 U/L，AST 37.1 U/L，GGT 33.1 U/L，ALP 96.4 U/L，Alb 34 g/L，TBil 9.3 μmol/L；促红细胞生成素 4.43 mIU/ml；网织红细胞百分比 7.47%，网织红细胞绝对值 0.223 4×1012/L；Coombs试验阴性；血清游离Hb 5.0 mg/L；血清酸化溶血试验阴性。胃镜检查：慢性胃炎-非萎缩性；肠镜检查：大肠多发息肉，升结肠增生性息肉，病理示横结肠息肉管状腺瘤，低级别上皮内瘤变。小肠多排CT成像：(1)小肠CT平扫及二期增强未见明确异常；(2)肝硬化，少量腹水，肝脏小囊肿；(3)考虑胆囊炎、胆囊结石；(4)双肾囊肿。骨髓穿刺涂片检查：粒细胞系增生活跃，占45.5%，各阶段粒细胞比例大致正常、形态无明显改变；红细胞系比例增多，占37%，有核红细胞形态正常，成熟红细胞无明显形态异常。血片分类淋巴细胞比例增多，成熟红细胞形态正常，PLT成堆易见。骨髓铁染色：外铁++，内铁86%，未见环铁，考虑继发性贫血。血液科会诊后考虑贫血与PBC相关，建议口服复方硫酸亚铁叶酸片及甲钴胺抗贫血治疗，定期复查血常规及网织红细胞，再次予输血及对症支持治疗后Hb未见明显上升，予泼尼松10 mg连续口服7 d，患者Hb上升至126 g/L，遂出院。出院后每月定期复查血常规，Hb水平如图1所示。出院后患者规律口服熊去氧胆酸，多次自行停止激素治疗，停用激素后Hb进行性下降，再次应用激素后Hb可明显上升，期间患者未合并消化道出血或肿瘤、炎症等急慢性失血相关并发症。

注：A，开始停用激素；B：开始口服激素(泼尼松 5 mg，1次/d)。

图1Hb水平变化情况

2 讨论

PBC是一种主要累及肝内中小胆管的慢性进行性非化脓性自身免疫性肝病，以中老年女性多见。其发病机制尚未完全阐明，目前认为是遗传因素与环境因素相互作用导致的异常自身免疫反应[2]。乏力和瘙痒是PBC最常见的症状，且症状严重程度与疾病进展无显著相关性。其特异性表现以AMA的出现为特征，特别是AMA-M2升高。在PBC患者中AMA阳性率高达95%～98%，可作为PBC诊断的重要指标[3]。根据2018年美国肝病学会推荐的PBC实践指导，如果符合下列标准中的两项则PBC诊断即可成立：(1)血清AMA阳性，或AMA阴性时其他PBC特异性自身抗体，如sp100、gp210阳性；(2)血清生化提示ALP升高；(3)组织学证据提示非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管损伤。患者若存在典型的不明原因ALP升高且AMA阳性或AMA-M2阳性，足以诊断为PBC，此时肝活检不是必需的[2,4]。32%～64%的PBC患者常合并有其他器官特异性或全身性自身免疫性疾病，例如自身免疫性甲状腺炎、原发性干燥综合征(primary Sjögren′s syndrome, pSS)、系统性硬化症、自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia, AIHA)等[5]。目前，熊去氧胆酸是唯一被FDA推荐用于治疗PBC的基础药物，也是欧洲肝病学会唯一推荐用药，研究[6-8]认为熊去氧胆酸可改善患者的生化指标，延缓肝脏的组织学进展，提高非肝移植生存率。

肝硬化患者贫血的发生有多种因素，很少由单因素引起。肝硬化患者本身由于脾功能亢进，红细胞在脾内淤滞，伴红细胞代谢异常及红细胞膜脂质合成异常，致使红细胞形态结构脆性异常、寿命缩短以及破坏增加，均可引起贫血；且肝脏为多种造血原料的储备场所、多种蛋白质和脂类的合成场所，因此肝脏病变导致的造血原料缺乏也可引起贫血[9]；关于PBC相关贫血的原因，还有研究[10]表明，幽门螺杆菌感染可导致PBC患者发生萎缩性胃炎，通过促使胆管细胞线粒体的抗体及胃自身抗原发生交叉反应，从而导致自身免疫性胃炎和恶性贫血的发生；慢性肝病患者病程中常合并门静脉高压性胃病和胃窦血管扩张，使胃黏膜下的动-静脉交通支广泛开放，毛细血管扩张致广泛渗血，也可引起慢性消化道失血[11]；还有研究[12]表明，慢性肝病患者长期输注血浆可加重贫血症状，其机制尚不完全清楚，临床认为可能由于严重肝病患者存在免疫功能紊乱，在大量输注血浆后易导致自身抗体产生的概率升高，进而发生自身免疫性溶血。

回顾患者初次入院时以“厌食、目黄、尿黄、皮肤瘙痒”为主症，查体可见皮肤、巩膜中度黄染，辅助检查提示肝功能ALT、GGT、TBil、AMA-M2抗体明显升高，全腹部CT平扫提示肝硬化、脾略大、腹水，考虑PBC诊断成立。患者反复出现不明原因重度贫血，分析其原因，患者无失血等病史及症状，便隐血阴性，胃肠镜、腹部CT等检查均未发现腹腔内出血灶，不考虑失血性贫血；患者进食及叶酸、维生素B12均正常，不考虑营养不良性贫血；结合患者PBC病史、铁及叶酸、维生素B12等造血原料未见缺乏，常规输血等支持治疗后效果欠佳，贫血反复发作以及规律口服类固醇激素后贫血可纠正等特点，考虑自身免疫性因素所致贫血可能性大。查阅PBC相关免疫性贫血的所有报道中，以PBC合并AIHA最为多见。

AIHA是一种由于机体免疫功能紊乱产生抗自身红细胞抗体，并与红细胞表面抗原结合，或激活补体使红细胞破坏加速所导致的溶血性贫血。约50%的AIHA患者为特发性，通常与潜在的淋巴增生性或自身免疫性疾病相关。相关研究[13]表明，在肝硬化患者中，溶血发生率可达50%，其发生与肝硬化病因无关，且机制尚不完全清楚，有学者认为是胆汁引起免疫功能紊乱(鹅去氧胆酸在体外可作为免疫抑制剂)从而导致红细胞膜功能障碍，后者随即导致抗原暴露，并产生新的抗红细胞自身抗体所致。pSS是指不明原因导致的累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。患有一种自身免疫性疾病的患者更易发展成其他自身免疫性疾病，这些患者被认为有潜在的免疫功能障碍，遗传、免疫、环境和激素之间的相互作用在疾病的发展中起到重要作用[5]。某些研究[14]表明，pSS、AIHA、PBC之间有着密切的联系。pSS-AIHA患者中PBC的发生率及AMA-M2抗体阳性率均高于无pSS-AIHA患者；同时在pSS患者中，PBC的存在提示患AIHA的风险更高，可能与PBC患者自身免疫性胆管疾病的加重导致免疫反应增强相关。由于PBC与许多自身免疫性疾病之间存在明显且频繁的关系，因此可以合理地假设AIHA可能是与PBC相关的另一种自身免疫性疾病[15]。但AIHA多为正细胞正色素性贫血，网织红细胞比例明显增高为其突出特点；骨髓象为增生性贫血，以幼红细胞增生为主，可高达80%；Coombs试验多为阳性；同时患者还可出现黄疸、肝脏肿大、TBil升高、乳酸脱氢酶升高等表现[13-15]。该患者以TBil升高为主，且骨髓象未明确提示增生性贫血，Coombs试验阴性，血清游离Hb未见升高，不足以诊断为AIHA。但因目前缺乏对PBC相关的自身免疫性贫血的大规模研究，对其机制尚不完全清楚。针对贫血，该患者在给予输血及对症支持治疗基础上，主要予以类固醇激素抑制自身免疫治疗。

该患者PBC与重度贫血共存，临床上有很多与PBC相关的自身免疫疾病，然而很少报道其与自身免疫性贫血之间的关联。Gonzalez-Moreno等[15]和Meade等[16]各报道过1例PBC合并AIHA病例，认为两者之间的联系与PBC进展的自然史及潜在的自身免疫倾向有关。从自身免疫角度分析，两种疾病共存可能并不仅仅是简单巧合。但目前相关临床案例较少，尚不能提供有效临床证据证明其机制。通过分享该篇案例报道，加强对PBC合并贫血的认识，对进一步研究其机制及相关治疗具有指导意义。