自身免疫性肝炎样的药物性慢加亚急性肝衰竭成功救治1例报告

张 杰， 李 璐， 刘 晖， 邹怀宾， 陈 煜， 郑素军

1 陕西中医药大学附属医院 感染/肝病科， 陕西 咸阳 712000；2 首都医科大学附属北京佑安医院 a.疑难肝病与人工肝中心; b.病理科， 北京 100069

药物性肝损伤(DILI)是由于药物理化性质和宿主因素相互作用所诱发的肝损伤[1]。其发病机制复杂，临床表现多样，部分可慢性化，还可发生自身免疫性肝炎(AIH)或自身免疫性肝炎样现象，甚至导致肝衰竭，给诊断和治疗带来一定困难。本文报道1例自身免疫性肝炎样的药物性慢加亚急性肝衰竭成功救治的患者，以供临床参考。

1 病例资料

患者女性，47岁，主因“反复肝功能异常3年余，再发伴乏力、纳减、尿黄、眼黄1个月余”于2019年8月29日入住北京佑安医院。2016年5月因乏力、头晕就诊于当地医院，诊断为“再生障碍性贫血”，遂给予环孢素A(CsA)治疗3年余，期间反复肝功能异常，均于当地医院给予保肝治疗后肝功能好转。2019年6月中旬行骨髓病理学检查提示再生障碍性贫血痊愈，遂停用CsA。2019年7月中旬劳累后出现皮肤、巩膜黄染，乏力、食欲减退，伴厌油腻、恶心，无发热，于当地医院查ALT 133.5 U/L，AST 74.4 U/L，GGT 182.6 U/L，ALP 159.2 U/L，TBil 79.0 μmol/L，DBil 59.4 μmol/L，PTA 46.7%。腹部增强MRI：肝内铁过载、脾大、少量腹水。给予保肝治疗后未见明显好转，为进一步诊治收入北京佑安医院。既往10年前因“子宫肌瘤”行子宫切除手术。因“再生障碍性贫血”曾有多次输血史，无慢性肝病史，无吸烟史及饮酒史。

入院查体：精神差，皮肤、巩膜重度黄染，其余未见明显阳性体征。完善相关检查：肝功能、凝血、血常规、CRP、降钙素原(PCT)，抗HAV IgM、HBsAg、抗HCV、抗HEV IgM、抗HEV IgG、抗巨细胞病毒IgM、抗EBV IgM、单纯疱疹病毒IgM、细小病毒B19抗体IgM均为阴性。自身抗体系列：抗核抗体(ANA)阳性(1∶320)混合型，抗线粒体抗体(AMA)可疑阳性，抗平滑肌抗体(SMA)阳性(1∶100)，余抗体均为阴性。肝抗原谱：阴性。IgG 16.9 g/L。血清铁、铁蛋白、转铁蛋白、血清铜、铜蓝蛋白水平均正常。转铁蛋白饱和度正常。腹部B超：弥漫性肝病表现，脾大，肝门部低回声结节(淋巴增大可能)，胆囊壁毛糙增厚，微量腹水。电子胃镜检查：慢性浅表性胃炎。患者RUCAM因果关系评分量表 5分，国际自身免疫性肝炎小组的AIH简易评分为4～6分。入院初步诊断，慢加亚急性肝衰竭原因待查：(1)药物性肝损伤，混合型，慢性， RUCAM 5分(可能)，自身免疫性肝炎样现象(可能)；(2)AIH不除外。

入院后给予腺苷蛋氨酸、甘草酸制剂、熊去氧胆酸、双环醇保肝、预防感染及输注血浆、白蛋白等治疗。3 d后复查胆红素持续升高，PTA仍偏低，病情加重，在患者无糖皮质激素应用禁忌情况下，于2019年9月3日-9月8日给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗6 d(第1天60 mg，每天1次；第2天开始40 mg，每天1次)，后复查PTA明显好转，胆红素有所下降，病情相对稳定。为明确诊断及治疗，遂予以经皮肝穿刺病理学检查：考虑为药物/化学性肝损伤伴轻度自免现象(图1a～d)。但停用激素3 d后复查TBil降而复升，PTA未见明显下降，于2019年9月12日-9月15日再次给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗4 d(40 mg，每天1次)。两次激素应用同时均给予补钙、抑酸治疗。后复查肝功能及凝血功能均逐渐好转，IgG降至正常。2019年9月19日患者出现发热、咳嗽，查胸部CT:双肺感染。呼吸道相关病原体抗体阴性。痰培养+涂片：白色念珠菌生长。遂停用激素，加强抗感染、提高免疫力治疗，患者症状逐渐缓解。2019年9月30日、10月6日复查肝功能、凝血、CRP、PCT逐渐好转且稳定。自身抗体系列：ANA阳性(1∶100)，余抗体均为阴性。胸部CT：双肺少许慢性炎症可能。1周后复查肝功能好转，病情稳定出院。出院后继续服用甘草酸制剂、熊去氧胆酸胶囊等药物治疗。出院后2周及1个月复查提示肝功能逐渐好转至恢复正常，IgG正常，ANA转阴。停用激素后无复发。同时结合实验室及病理组织学检查(图1e、f)，除外血色病。最终诊断：AIH样DILI(混合型，慢性，慢加亚急性肝衰竭)。住院期间实验室检查结果见表1～3。

表1 肝脏生化指标

表2 凝血功能

表3 血常规及感染指标

注：NEUT，中性粒细胞。

注：a，肝组织P-C桥接坏死，局部多小叶坏死(HE染色，×100)；b，汇管区少量混合性炎细胞浸润(HE染色，×200)；c，坏死带周围肝细胞内见毛细胆管内胆栓(箭头所示)(HE染色，×200)；d，汇管区及界面见少数浆细胞或其前体细胞(免疫组化，×200)；e，汇管区少数肝细胞内铁沉积(普鲁士蓝染色，×200)；f，较多Kupffer细胞内均可见铁沉积(普鲁士蓝染色，×200)。

图1肝组织病理学结果

2 讨论

近年来，DILI的发生率有逐年上升趋势[2-3]，根据病程可分为急性DILI和慢性DILI，急性DILI占大多数，6%～20%可发展为慢性[4-6]。有报道[7]称，有些药物(如他汀类药物、抗结核药、肿瘤化疗药物、免疫抑制剂)可以引起慢性DILI。DILI在女性中更为多见，部分患者会出现自身抗体阳性、免疫球蛋白升高、界面性肝炎等类似于AIH的血清学和组织病理学表现，即为AIH样DILI，易与AIH相混淆。由于治疗策略及预后存在差异，故对二者及时作出正确鉴别诊断有重要的意义。

首先，病因不同。AIH样DILI是以使用肝损伤药物为前提，可出现AIH样的临床表现，在药物和肝损伤之间存在一定的因果关系，一旦停用药物后疾病多可自行缓解，属于DILI的范畴。AIH是一种慢性肝脏疾病，多没有明确病因。其次，抗体滴度及变化不同。AIH样DILI可表现为慢性病程，最常见的自身抗体是ANA、SMA和AMA，通常滴度较低，随着停用药物、肝功能改善，部分自身抗体可消失。而AIH为自身免疫性慢性肝脏疾病，具有非自限性，最常见的自身抗体是ANA、SMA和抗肝肾微粒体抗体1型，通常呈高滴度阳性，随着病情改善，消失的可能性较小。在DILI和AIH中均可以出现IgG升高，但研究[8]发现，DILI中IgG多呈轻度升高，并随着药物的停用和肝功能改善而恢复正常。再次，病理上多有差别。本例肝组织呈桥接坏死及多小叶坏死，符合急性肝衰竭表现(图1a)，DILI和AIH均可出现此种组织学改变，但是本例汇管区间质未见多量淋巴细胞浸润，无明显淋巴浆细胞界面炎等AIH特征改变，仅见少量混合性炎细胞浸润且明显肝内胆汁淤积(图1b、c)，这更多见于DILI。另外，在界面处可见少数的浆细胞(图1d)，结合自身抗体及IgG的结果，考虑伴轻度自身免疫现象。最后，AIH样DILI和AIH难以鉴别时，可以使用激素治疗，观察对激素的应答效果，一般DILI对激素的应答更快，需要的剂量也较小，最为重要的是停用激素不会出现病情反复，而在AIH患者中停用激素后病情容易反复。

本例患者曾因“再生障碍性贫血”使用免疫抑制剂CsA治疗，并反复出现肝功能异常3年。有资料[9]表明，CsA所致肝毒性的发生率为20%～40%，长期服用CsA可致肝毒性，造成肝内胆汁淤积，表现为高胆红素血症[10]。有实验[11]揭示CsA可引起肝脏明显的病理组织学改变，且出现较早，肝细胞浊肿、空泡变性，可见片灶状肝细胞坏死及纤维组织增生。故该患者不排除CsA引起的慢性肝损伤。本例患者发病时表现为慢加亚急性肝衰竭，同时存在自身抗体阳性、IgG轻度升高等自身免疫样现象，DILI和AIH难以鉴别，需行肝穿刺病理学检查来鉴别诊断并指导治疗。但患者凝血功能差，肝穿刺出血风险大。首先，笔者选择了激素治疗，一方面顿挫了病情，另一方面降低了肝穿刺风险。患者病理表现为多小叶坏死、混合性炎症细胞浸润、淤胆明显，而坏死带浆细胞浸润并不明显，这更支持DILI诊断。其次，观察了激素效果，该患者短期激素治疗后肝衰竭迅速恢复，自身抗体滴度逐渐下降至消失，IgG恢复正常，停药后未见复发，这进一步支持DILI诊断。另外，患者肝脏MRI虽然提示有铁沉积，但外周血铁蛋白和转铁蛋白饱和度均未见明显异常，肝组织提示铁颗粒多在Kupffer细胞内沉积，只有少数在肝细胞内沉积，而输血导致的铁沉积多在吞噬细胞内，故可排除血色病。综上，结合患者病史、实验室检查、影像学、病理组织学及对激素治疗反应情况综合考虑，确诊为AIH样DILI(慢性，混合型，慢加亚急性肝衰竭)。

本例患者已经进展为慢加亚急性肝衰竭，病死率高，多在60%以上。一方面，患者存在自身免疫现象，有激素使用指征；另一方面，患者存在少量腹水，激素剂量或疗程使用不当则可能出现感染的并发症，导致病情加重。如何恰当使用激素，对患者的抢救起到了关键作用。在此情况下，选择了“小剂量(甲泼尼龙 0.5～1.0 mg·kg-1·d-1)、短疗程(3～6 d)、间隙使用(间隔3～5 d)”的激素冲击治疗，这既有助于顿挫病情、有效控制病情进展，也避免了长期应用激素后担心引起“撤药综合征”而不敢停药的尴尬局面，同时因可灵活停药而有利于观察和控制感染等并发症。实践证明，患者肝衰竭迅速得到了纠正。虽然在激素治疗过程中出现一过性肺部感染，但由于激素停用及时，并给予抗感染、提高免疫力等对症治疗，肺部感染很快得以控制。总之，激素是一把双刃剑，应根据病情需要，权衡利弊，选择合适的患者、合适的时机恰当应用糖皮质激素治疗，才能取得良好的临床收益。

综上所述，结合患者是否有用药史、肝穿刺病理结果以及对激素治疗反应和停药后是否复发，对于鉴别诊断AIH样DILI和AIH有着重要作用。而“小剂量、短疗程、间隙使用”的激素冲击疗法，对于发展为肝衰竭的AIH样DILI，具有效果好、副反应低等优点，值得推广。