MELD、AARC、COSSH评分系统对乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭90天预后的评估价值

张文佳， 赵丽娟， 吴基洲

1 锦州医科大学 研究生院， 辽宁 锦州 121000； 2 锦州医科大学附属第三医院 消化科， 辽宁 锦州 121000；3 朝阳市中心医院 消化科， 辽宁 朝阳 122000

慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在既往慢性肝病的基础上，因出血、感染等诱因引发的，以急性黄疸加深、凝血功能障碍为主要表现的一类综合征[1]。乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)是我国最常见的ACLF，发病机制复杂、病死率高、预后差[2-3]。早期准确预测HBV-ACLF患者预后，对指导患者治疗、延长患者生存时间具有重要意义。本研究旨在比较分析终末期肝病模型(MELD)、中国重型乙型肝炎研究组(Chinese group on the study of severe hepatitis B,COSSH)、亚太肝病研究学会ACLF研究联盟(APASL ACLF research consortium,AARC)三种预后评分对HBV-ACLF患者90 d预后的评估价值，为HBV-ACLF患者的病情评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2017年7月-2019年5月在朝阳市中心医院住院治疗的HBV-ACLF患者。根据入院后90 d随访结果分为生存组和死亡组。纳入标准：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新)》[4]中慢性乙型肝炎的诊断标准；(2)符合《肝衰竭诊疗指南(2018版)》[1]中ACLF的诊断标准：有慢性肝病基础；血清TBil≥10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L的急性黄疸加深等表现；有出血表现，凝血酶原活动度(PTA)≤40%[或国际标准化比值(INR)≥1.5]。排除标准： (1)合并各脏器恶性肿瘤、血液系统疾病及其他严重影响生命的基础疾病；(2)肝毒性物质如药物、酒精导致的肝衰竭；(3)胆汁性、自身免疫性肝病患者；(4)妊娠及哺乳期妇女；(5)长期接受抗凝药物治疗的患者。本研究方案经由朝阳市中心医院伦理委员会审批，所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 观察指标 记录患者一般信息如性别、年龄、收缩压、舒张压、是否应用血管活性药物及并发症情况等，收集患者诊断为ACLF当天(24 h内)各项化验指标：TBil、WBC、红细胞分布宽度(RDW-CV)、PLT、尿酸(SUA)、肌酐(Cr)、Alb、PTA、血清钠离子浓度(Na)、INR、动脉血乳酸(Lac)、氧合指数(PaO2/FiO2)。肝性脑病的诊断与分级以《肝硬化肝性脑病实践指南》[5]为标准。

1.2.2 治疗方案 所有患者均按照《肝衰竭诊疗指南》[1]予以内科综合治疗，包括卧床休息，高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食，核苷类似物抗病毒，应用护肝药物，补充白蛋白，输注血浆纠正凝血功能及电解质紊乱等治疗。所有患者均未行人工肝支持及肝移植治疗。

1.2.3 三种评分系统 因为本研究对象均为HBV-ACLF，所以MELD评分[6]：R=3.8×ln[TBil(mg/dl)]+11.2×ln(INR)+9.6×ln[Cr(mg/dl)]+6.4。COSSH-ACLF评分[7]：R=0.741×INR+0.523×HBV-SOFA(表1)+0.026×年龄+0.003×[TBil(mg/dl)]。AARC-ACLF评分[8]见表2。

表1 HBV-SOFA评分系统

表2 AARC-ACLF评分系统

2 结果

2.1 一般资料 共纳入88例患者，生存组35例，其中男20例，女15例，平均(49.89±10.30)岁；死亡组53例，其中男31例，女22例，平均(58.51±10.60)岁。死亡组年龄、TBil、INR、SUA、Cr、Lac、WBC等水平明显高于生存组，死亡组的PTA、PLT、PaO2/FiO2、Na等水平明显低于生存组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表3)。死亡组肝性脑病、肺部感染、上消化道出血、肝肾综合征等发病率均明显高于生存组(P值均<0.05)(表4)。

2.2 多因素logistic回归分析 综合考虑基线数据单因素分析结果、避免共线性、临床意义等多个方面，筛选出年龄、TBil、INR、PLT、SUA、Cr、Na、Lac、WBC、PaO2/FiO2、肺部感染、肝性脑病、上消化道出血、肝肾综合征等14个指标进行多重共线性分析，结果示各因素的容忍度均>0.1，方差膨胀因子均<10，表明各因素间不存在多重共线性关系。再将上述因素纳入多因素logistic回归分析，结果显示TBil、Na、Cr、年龄、PaO2/FiO2是影响HBV-ACLF患者90 d预后的独立危险因素(P值均<0.05)(表5)。

2.3 三种评分模型的ROC曲线分析 死亡组的三种模型评分均明显高于生存组(P值均<0.001)(表6)。根据三种评分模型得分结果绘制ROC曲线(图1)，COSSH评分AUC>0.9，诊断价值较高；MELD及AARC评分AUC为0.7～0.9，诊断价值中等(表7)。进一步对三种评分的AUC进行两两比较，发现COSSH评分与AARC评分差异有统计学意义(Z=3.082，P<0.05)，COSSH评分与MELD评分、AARC评分与MELD评分间差异均无统计学意义(Z值分别为1.954、0.366，P值均>0.05)。

3 讨论

本研究通过对88例HBV-ACLF患者的分析，发现TBil、Na、Cr、年龄、PaO2/FiO2为影响HBV-ACLF患者90 d预后的独立危险因素。TBil是反应肝损伤严重程度的评价指标，Cr是反应肾功能的常用指标，以往的研究[9]也多报道二者与肝衰竭预后密切相关；本研究发现年龄越大的肝衰竭患者，发生死亡的风险越高，这与已有研究[10]报道相一致。ACLF患者因体内血管加压素、醛固酮等增多的缘故，常伴有低钠血症[11]，已有研究[12]表明，低钠血症可作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活的标志，预示疾病的进展。PaO2/FiO2可反应患者体内的氧合状况，本研究发现PaO2/FiO2是影响HBV-ACLF患者预后的独立危险因素，与肺部感染不一定相关。其机制可能是：(1)肝衰竭患者体内NO等扩血管因子增多[13]，引起肺内毛细血管扩张，造成肺内通气/血流比例失调[14]；(2)肝硬化基础上的ACLF患者常合并贫血，血红蛋白是人体内氧气运输的主要工具，血红蛋白减少可导致PaO2/FiO2减低。PaO2/FiO2低，机体各器官供氧差，进一步加重了肝衰竭的发展。本研究通过ROC曲线分析发现，3种评分模型均能较好的评估ACLF短期预后，COSSH评分模型的AUC>0.9，优于AARC评分AUC，提示COSSH模型对HBV-ACLF的预后评估价值更高，这与Tong等[15]的研究结果相符。

表3 入组时基线资料的单因素分析

表4 两组并发症相关资料比较

表5 影响预后的多因素logistic分析

注：OR,比值比；95%CI，95%可信区间。

表6 两组三种评分模型的比较

表7 三种评分模型ROC曲线特点

图1三种评分模型ROC曲线

COSSH评分于2017年被中国重型乙型肝炎研究组[7]提出，是基于国内HBV-ACLF患者的大样本、多中心前瞻性临床研究建立的新预测模型，研究对象大致相仿可能是本研究中COSSH具有较高预后评估价值的原因之一。COSSH模型纳入了肝性脑病分级、TBil、INR、Cr、平均动脉压、PaO2/FiO2、年龄等观察指标，其中PaO2/FiO2与年龄是其他两种模型未纳入的观察指标。本研究结果显示，PaO2/FiO2及年龄均是影响ACLF预后的独立危险因素，这可能也是COSSH能更好评估ACLF预后的又一重要原因。虽然COSSH模型的评估价值较高，但仍然存在不足，首先因其研究人群均为慢性乙型肝炎患者，对其他原因引起的ACLF预测价值不明确，有待于进一步研究验证；其次该模型观察指标较多，相比于其他两种模型计算更为复杂，给临床广泛推广带来不便。

MELD评分系统最早在2000年被创立，是目前临床较为广泛应用的终末期肝病预后评估模型之一[16-17]，具有参数客观、分值连续、观察指标方便易得、计算简便等优点。本研究中该模型AUC为0.836，特异度较好，但灵敏度稍差，其原因可能与其观察指标未纳入肝性脑病、肝肾综合征等临床并发症有关。国外一项基于8096例ACLF患者的研究[18]发现，MELD动态评分>10的患者肝移植后1年生存率明显降低，提示在ACLF患者住院期间，动态监察MELD评分有助于更准确判断疾病的发展趋势。

AARC评分是2014年亚太肝病学会推荐的ACLF评估模型[9]，因其以亚洲人群为基础建立的评估模型，更适用于亚洲人群。AARC评分的最大特点是纳入了Lac作为观察指标，近年来研究[19]表明乳酸可反应肝脏代谢及微循环状态，与ACLF预后关系密切，这与本研究单因素分析结果相一致(死亡组乳酸水平明显高于生存组，差异有统计学意义)。本研究中AARC模型特异度稍差，原因可能如下：其一是本研究对象仅纳入了HBV相关的慢加急性肝衰竭，并未纳入酒精性肝病、自身免疫性肝病相关的ACLF；其二是本课题研究样本量较小。需要纳入不同病因、大样本的研究进一步评估其诊断价值。

本研究发现MELD、AARC、COSSH评分模型都能较好的评估HBV-ACLF患者的预后。MELD评分及其衍生评分，现已广泛应用于临床。AARC、COSSH评分模型都是新近建立的预后评估模型，对HBV-ACLF患者的预后评估价值仍需进一步研究分析。本研究结果显示与AARC模型相比，COSSH模型具有更好的AUC、灵敏度及特异度，提示COSSH对HBV-ACLF的预后评估价值可能更高，这与国内学者[20]的意见相同，但本研究样本量较小，且为单中心回顾性研究，该结论仍需要前瞻性、大样本、多中心的临床研究来进一步验证。