探讨利奈唑胺诱导血小板减少症

王琳

【摘 要】利奈唑胺（linezolid，以下均简称LZD）是一款人工合成抗生素，有着良好的抗菌作用，但对血小板的毒性很大程度上影响了LZD在临床上的使用。近些年来，学者在关于LZD诱导血小板减少症（linezolid-inducedthrombocytopenia，以下均简称LIT）方面的研究取得了丰富的成果。通过临床研究，学者们不仅发现总结了LIT的致险因素，也发现了以调整LZD剂量来防治的方法。但相关研究对其中的一些问题的结论有所争议，需需加以甄别。

【关键词】利奈唑胺;血小板减少;风险因素;剂量调节

【中图分类号】R916【文献标识码】B【文章编号】1005-0019（2020）06--01

LZD是一种恶唑烷酮类抗生素，有着良好的抗菌作用，尤其应对于由革兰阳性（G+）球菌引起的感染。由于LZD具有吸收快、利用率高、渗透性强、生物利用度高等优点，因此在临床应用上颇受医者关注。但也因LZD可能导致严重不良反应，从而在一定程度上限制了其被广泛使用。其中，不良反应最为突出的表现是LIT，在Rabon等人的研究中，发现LIT的发生率高达35.8%，这是导致LZD停药的最主要原因，也体现了深入研究LIT的必要性。

1 LIT的发病机制

通常来讲，学者把LIT的发病机制化为两个大类，一类是免疫介导致LIZ，另一类是非免疫介导致LIT。一般来说，前者在治疗后一到两周内发生，停药后四到八天恢复;后者是在二到三周逐渐发展，并且病患停药后的恢复时间也相较于前者漫长。

1.1 非免疫介导抑制血小板生成 前文提到，关于LIT的发病机制，分非免疫介导和免疫介导，在非免疫介导中，学着们又从骨髓抑制、抑制释放、氧化应激等三个方面探讨了LIT的致险因素。

1.1.1 骨髓抑制 在报道的LIT发病机制中，骨髓抑制是被学者讨论较多的，但究竟骨髓抑制是不是LIT的原因，学界一直存在争议。不过根据最新的小鼠实验来看，骨髓抑制导致LIT的说法得到了进一步的否认。在此次小鼠实验中，观察人员发现每组小鼠的白细胞计数从实验开始到结束的共计28天里没有变化，因此基本排除了因骨髓抑制导致血小板减少的说法。此外，实验还将一组使用同位素标记核苷酸的小鼠和未使用该成分的小鼠做对比，发现使用同位素标记核苷酸的小鼠骨髓的放射水平与未使用的小鼠相比没有差别，得出LZD不影响骨髓DNA合成能力的结论。因此，我们可以认为骨髓抑制不是LIT的原因。

1.1.2 抑制释放 当排除了骨髓抑制导致LIT的原因后，接着我们来探究抑制释放这一因素。抑制释放也称控制释放，一般指在药物缓释系统中，通过一定手段，控制药物释放速度并为人体吸收。这里所探讨的是LZD是否影响乳酸脱氢酶的释放。存在于胞质中的该酶在细胞受损，会释放到细胞外。Tajima等利用大鼠的实验检测到LZD并不影响乳酸脱氢酶的释放。研究表明通过抑制成熟巨核细胞的血小板释放可能会诱生LIT，而非LZD。

1.1.3 氧化应激 除上诉所提的两种猜想外，LZD诱导氧化应激增加血小板消除的说法也经常出现在学者们的讨论中。这一猜想也基本可利用前文提到的大鼠实验结果加以否定。此外，有病例报道称使用抗氧化剂可有效防治LIT，但在临床试验中，发现并无预防作用。

1.2 免疫介导抑制血小板生成 前文探讨了非免疫介导抑制血小板生成的可能性，通过实验基本否定了骨髓抑制、抑制释放、氧化应激致LIT的假设，那么免疫介导是否抑制血小板生成呢？通过Bernstein、Pascoalinho等的病例分析，这一设想得到了肯定。其中Bernstein报道称，其观察的一名患者在使用免疫球蛋白后，抑制减缓了血小板减少趋势。Pascoalinho观察两名重病患者，发现患者在使用LZD后，出现血小板减少的现象，但停药后得以恢复。综上，非免疫介导抑制血小板生成的可能性是LIT的发病机制。

2 风险因素

前文提到，因为LIT的出现，大大影响了LZD在临床上的使用。因此，为避免出现不良结果，需要我们探索出相关风险因素。经研究，主要有长期用药、患者肾功能、基线时低血小板计数等因素。此外，通过病与实验发现，LZD谷浓度超过22.1 mg /L 的患者血小板计数显著减少。

2.1 长期与超量用药

长期用药与超量用药会导致LIT，这一点在大量的病理报告中得以证实。通过病例可以发现，长期用药不仅可能导致可逆的骨髓抑制，也会增加LIT的发病概率，尤其对于重症患者来说。此外，通过病例与实验发现，LZD谷浓度超过22.1 mg /L 的患者血小板计数显著减少。说明了超量用药和LIT之间的关联。

2.2 肾功能不全

关于肾功能不全是否为LIT的因素，学界还尚存争议。Wu等认为肾功能不全患者的LIT概率高，且治疗时间越长，概率越大;此外有研究显示肌酐清除率（CLcr）< 60 mL /min 和血液透析患者LIT 风险高，并认为肾功能受损会提高体内 LZD 的浓度，引发LIT。

2.3 基线时低血小板计数

Niwa对50名患者进行单变量和多变量logistic回归分析，确定基线血小板计数≤200×109 /L是LIT的风险因素之一。

3 剂量调整

LIT患者的LZD谷濃度要高出未发生LIT 的患者，当LZD谷浓度超过22.1mg /L时，患者血小板计数显著下降。因此，高风险人群有必要考虑调整 LZD 剂量。

结语

至今为止，有关LIT 的发病机制依旧存有争议。近年来的研究结果表明存在多种因素共同导致LIT。其中抑制血小板生成为主要原因，其次是氧化应激和免疫介导的血小板消除。此外患者肾功能不全、长期用药、基线时低血小板计数、超量用药等也是不容忽视的风险因素。对于LZD 的剂量调整，文献普遍支持对肾功能不全患者按肌酐清除率进行剂量调整。

参考文献

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