从新冠肺炎疫情看我们未来的使命

文/王立铭

这场疾病从何而来

现在能够确认的是，这次新型冠状病毒肺炎的幕后真凶就是一种刚刚发现的新型冠状病毒（2019-nCoV）。这已经是21世纪以来，冠状病毒家族的成员第三次肆虐人类世界了。2003年和2012年，SARS病毒（严重急性呼吸综合征病毒）和MERS病毒（中东呼吸综合征病毒）曾经两次突然降临人类世界，在中国和中东地区留下了至今尚未痊愈的伤疤。

确认任何一种全新传染病的病原微生物都不是一件特别容易的事情。你可能觉得看看肺炎患者的肺部有什么微生物就可以了，但是在大多数时候一个人身体里总是寄生着上千种不同的细菌和病毒等微生物，因此确定病原体的时候医生和科学家们也需要非常小心才行。记忆犹新的一个反例，就是2003年SARS流行时有位科学家错误地将患者体内的某种衣原体判断成了病原体，险些造成了疫情管理的大问题。

而如何判断一种传染病的病原体，其实有一个非常古老但行之有效的办法：科赫法则。这是德国细菌学家科赫在1884年提出的标准，用来判断某种病原体和某个传染病之间的因果关系。每一个病患体内都能找到大量的这种病原体（法则1）；这种病原体可以从患者体内被分离出来，然后在体外培养（法则2）；体外培养的病原体可以让健康人患病（法则3）；新患病的人体内仍然可以找到同样的病原体（法则4）。在此后的一百多年里，科赫法则也在持续地被修正过程中，但仍然是整个科学界明确传染病病原体的金标准。

具体到这次新型冠状病毒肺炎疫情，中国科学家们在最早发病的几十位患者体内，利用电子显微镜、RT-PCR和高通量DNA测序等方法检测到了这种病毒的存在（科赫法则1）（Zhu N et al., NEJM 2020；Huang C et al., Lancet 2020）；也成功分离出了这种病毒颗粒并且证明了它们在培养皿里仍然能够侵染人上皮细胞（科赫法则2）（Zhu N et al., NEJM 2020）。当然，因为目前人们还没有新型冠状病毒的动物模型，无法直接验证科赫法则3和4，但是科学家们也证明了只要在老鼠细胞里转入一个人类的ACE2蛋白——猜测中的新型冠状病毒受体，病毒就可以顺利侵染这些老鼠细胞。这个结论至少是部分支持了科赫法则3和4的成立（Zhou P et al., bioRxiv 2020）。

当下，中国科学家们已经尽全部可能地证明了新型冠状病毒就是这种全新肺炎的病原体。对冠状病毒理化特性的认识更多来自对SARS-CoV和MERSCoV的研究。病毒对紫外线和热敏感，56℃30分钟、乙醚、75%乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸和氯仿等脂溶剂均可有效灭活病毒，氯己定不能有效灭活病毒。

这种病原体从何而来

首先要明确的是，虽然同属于冠状病毒家族，但新冠病毒并非SARS或者它的变种，两者之间的基因序列相似度只有80%，是相当遥远的亲戚（对比一下，人和猩猩的基因组相似度高达98%，人和人之间的相似度更是超过99.9%）。

人们已经获得了新冠病毒的完整基因组序列信息（Wu F et al., bioRxiv 2020），也有不少研究组已经把它和已知的许多冠状病毒序列加以比对。其中特别值得提出的是两种天然寄生于蝙蝠身体内的冠状病毒：一种存在于舟山地区的某种蝙蝠体内，序列相似度接近90%（Zhu N et al., NEJM 2020）；另一种则存在于云南菊头蝠体内，序列相似度高达96%（Zhou P et al., bioRxiv 2020）。

而我们已经知道，同属冠状病毒家族的SARS和MERS的天然宿主很可能都是蝙蝠。蝙蝠这类哺乳动物体温较高、免疫系统特殊，也是很多种危险病毒的天然宿主。从这个角度说，新冠病毒的天然宿主确实很可能也是蝙蝠。

值得注意的是，和确定一种传染病的病原体一样，确认病原体在自然界的天然宿主也一直是件非常困难的事情，要求我们了解病毒从天然宿主到人传播的全链条。这一点实际上SARS和MERS病毒都还没有彻底证明。

其实比确认天然宿主更重要的，是确认新冠病毒的中间宿主——也就是找到它从蝙蝠到人之间的中间链条。要知道，虽然新冠病毒和云南菊头蝠体内的病毒高度相似，但是4%的差别其实也意味着蝙蝠体内的病毒是不太可能直接传染人的。另外，新型冠状病毒肺炎患者体内的病毒样本彼此之间基因序列高度一致，这本身也提示病毒应该是在某种中间宿主体内完成进化之后开始暴发的。

在SARS和MERS的案例里，科学家们确认果子狸和骆驼是两种病毒最重要的中间宿主（Kan B et al., J Virol 2005；Sabir JSM et al., Science 2015），病毒在它们的种群内广泛传播和变异，最终变成了可以直接入侵人体导致疾病的病毒。那么在新冠病毒的案例里，谁是可能的中间宿主呢？这个问题的答案对于我们日后防范新冠病毒卷土重来是至关重要的。

但是很遗憾，目前我们没有很好的猜测方向。因为早期病例大多和武汉市内的华南海鲜市场有关，因此一个主流的猜测是也许那里贩卖的某种野生动物是病毒的中间宿主。但是遗憾的是科学家们没有来得及在市场被封闭之前采集野生动物样本，因此只来得及在市场的环境中进行检测并确实发现了病毒。在这里可以给出一个粗糙的猜测：这种中间宿主应该是某种能够较大规模饲养的半野生状态的哺乳动物，这样才能为病毒的突变积累提供时间；竹鼠、果子狸等动物是可能的寻找方向。在未来，规范和严打野生动物贩卖肯定是非常重要的传染病管控措施。

所以简单总结一下，大概可以推测病毒来源可能是这样的：

某种寄生于蝙蝠体内的冠状病毒因为某种原因进入了某种被人类大规模饲养的半野生哺乳动物体内；在那里，病毒通过广泛的互相传播和突变，获得了感染人类细胞并持续在人类个体之间传播的能力；在2019年年末的某个时间点，它传染进入了武汉一部分居民的体内并且导致了这场大规模疾病的暴发。

顺便说一句，根据这些讨论，你肯定能理解这种病毒大概率不是直接从野生蝙蝠传给人的，实际上也没有证据显示华南海鲜市场里贩卖蝙蝠，或者武汉居民对这种食物有特别的兴趣。

当然这个简单的推测还有不少问题无法回答。比如说，根据最新研究，最早的一位感染者本人其实并没有华南海鲜市场的接触经历，最早的几位患者当中也有不少人从来没有去过这个市场（Huang C et al., Lancet 2020），那么他们到底是如何被感染的？是病毒在一开始就具备了人和人之间高效传播的能力？还是说这种病毒另有传染源头？这些问题都仍然需要严肃的研究和回答。

这场疾病将如何发展

衡量一种传染病的影响，一个粗糙的思路是考虑两个维度：毒力和传播力。前者衡量的是如果一个人一旦患上该传染病，症状的严重程度；后者衡量的是一个人有多大概率会得上这种疾病。

新型冠状病毒的毒力目前有一些粗糙的估计。在最初患病住院的40多人当中，病死率高达15%，重症监护的比例超过30%，都已经超过了SARS的水平（Huang C et al., Lancet 2020）。但是如果综合考虑更多症状轻微的患者，病死率目前在3%左右，远低于SARS（10%）和MERS（35%）的水平。而且考虑到大多数患者症状轻微甚至从未就医或接受病毒检测，一个合理的猜测可能是3%的病死率还是大大高估之下的数字。

而关于这种病毒的传播力，有一个相对简便的定量指标，叫基本传染数（R0），代表在没有外力干预的条件下，一个感染者平均而言能够传染给几个人。可想而知，R0越大则意味着传播力越强，如果R0小于1，则意味着这个疾病会慢慢自我消亡。作为对比，这里列举了几个人类历史上重要的传染病的传播力数据：麻疹（12—18）、天花（3.5—7）、流感（2—4）、SARS（2—5）。

关于新型冠状病毒肺炎，目前则没有比较好的估算数字。这一方面是因为疾病最初的发病数字很可能不太准确，一方面也是因为确诊人数（和漏诊人数）在快速的变动当中。实际上在很多疾病的案例里，只有事后统计才能获得比较精准的R0。

世界卫生组织在1月23日给出过一个粗糙的估计在1.4—2.5之间，也就是说它的传播力远不如SARS。但同时也有一些研究认为新冠病毒的传播力要比这个更强，甚至还有模型计算认为R0会在4左右（Read JM et al., medRxiv 2020）甚至是5左右（Zhao S et al., bioRxiv 2020）！在这个数据质量都比较粗糙的时候，我个人倾向于接受世界卫生组织的预测。

菊头蝠

当然我们必须要注意一个事实：R0数值的微小区别都会导致疾病感染人数几倍甚至是几十倍的变化，对R0的估计需要非常谨慎和全面才行，而这个数据也是传染病防控需要掌握的核心信息之一。这方面，仍然需要来自一线科学家和医生更多的数据！这方面相关数据的调查进展，似乎也还公开得不够及时。

这场疾病将如何被解决

面对一种新型病毒导致的传染病，大家的第一反应肯定是，“有没有特效药”“有没有疫苗”。希望能有好用的药物来帮助我们杀灭病毒，能有疫苗帮我们快速形成免疫力，防止病毒的侵袭。

在新闻里确实能看到不少这方面的好消息，比如，中科院上海药物所和上海科技大学的科学家们联手利用结构生物学辅助的化合物筛选平台，找到了30种可能对新型冠状病毒有效的化合物；再如，中国疾病控制中心的研究人员已经启动了病毒疫苗的制备工作，并且对此充满乐观。

中国科学家的这些努力当然值得赞赏，但遗憾的是，针对一种全新的病毒和一场暴发式的传染病，特效药和疫苗都很难成为我们期待的救星。这背后的道理其实不难理解，药物开发也好，疫苗研制也好，从启动研究到真正量产，就算一切顺利，也仍然需要相当漫长的一段时间。而防控传染病暴发的时间窗口远没有那么长。说到底，远水不解近渴。

拿SARS举例，这种严重的呼吸道传染病2002年年底在中国广东暴发，在2003年夏季逐渐被控制。但是SARS病毒的疫苗一直到2004年春季才启动人体试验，2006年才正式完成，而那个时候SARS已经销声匿迹，没有大规模生产和接种疫苗的必要了。药物开发更是如此，至今人类也没有真的开发出针对SARS的特效药物，在实际治疗中仍然以支持治疗为主。所谓支持治疗，就是通过辅助呼吸、抗感染、补充体液等方法维持患者的生存，然后等待患者自身的免疫系统消灭入侵的病毒。实际上针对大多数病毒引起的传染病，人类都没有非常好的特效药物可以根除疾病。相关的例子还包括乙肝病毒引起的肝炎、流感病毒引起的流感、MERS和SARS病毒引起的呼吸道综合征等等。

17年前的SARS如此，面对刚刚突然暴发的疫情，指望科学家们一夜之间拿出特效药和疫苗来也是不现实的。美好的愿望不能越过研究的实际需求。

当然，相比17年前的SARS，科学家对此次疫情的研究和理解要更快更深入，而曾经针对SARS的研究经验也提示了一些可能的方向。比如，中科院上海药物所和上海科技大学的联合研究就提示几种针对艾滋病病毒的老药可能也对新型冠状病毒有效，不幸在前线感染病毒的北大第一医院王广发主任，自己就尝试了一种名叫“洛匹那韦利托那韦”的抗艾滋病药物，似乎也确实显著缓解了病情。 还有，如今人类制备疫苗的速度也比17年前有了很大的提高，甚至有研究机构计划在几个月内开展疫苗的临床试验。

但是无论如何，在防疫急如星火的时间窗口里，想要完成这些药物和疫苗的研发、人体临床验证、大规模生产、配送和使用，真的不现实。

当然不是说我们面对此类疫情就只能束手无策了。实际上应对这类突然暴发的传染病，人类掌握了一种非常古老但是异常有效的办法——那就是隔离。

隔离这个词说起来通俗，但是背后的医学原理是很深刻的。传染病暴发的核心就在于它的传染性，从一个人直接或者间接地传递给另一个人或者更多的人。如果一个患上传染病的人不能传播给超过一个人的话，这种疾病自己就会慢慢消失。因此哪怕我们不掌握能够直接杀灭病毒的药物或者预防病毒的疫苗，只要能做到这一点，让已经患病的人不能继续传播、让还未患病的人不会被传染，那我们就可以有效防控这种疾病。

隔离的核心有三条：

一是找到和管理传染源。目前所见传染源主要是新型冠状病毒感染的患者。无症状感染者也可能成为传染源。基于目前的流行病调查，潜伏期1—14天，多为3—7天。

二是切断传播途径。作为一种呼吸道病毒，经呼吸道飞沫和接触传播是新冠病毒主要的传播途径，气溶胶和消化道等传播途径尚待明确。因此切断传播途径最有效的方法就是避免人群的大规模的聚集和长距离的移动。

三是保护易感人群。面对这种新型病毒，可以说每个人都是易感人群。也就是说我们每个人都需要做好自我防护，戴口罩、勤洗手、尽量不触摸口鼻眼睛、减少出行、锻炼身体等，都是在增加对我们自身的保护。

这就可以理解国家采取果断措施对患者和密切接触者实施医学隔离，封锁交通，取消公众活动，号召大家戴口罩勤洗手的用意了。

如果从今天开始全国人民都闭门自我隔离两周时间，其间出现新型冠状病毒肺炎症状则迅速转移至专门的医疗机构隔离和治疗，那么在两周时间内就可能清除这种病毒的威胁。

接下来，中国科学家能做什么

最主要的是，我们必须要吸取一个教训。在SARS平息之后，SARS相关的科研工作和药物研发工作大部分都因为缺乏经费支持和市场前景停止了。考虑到此次病毒入侵人体的路径和SARS很相似，试想如果当年的很多研究坚持了下来，今天我们面对病毒可能就会有更充裕的科学和医学准备了。我们也许必须反思，我们整个科研系统对于传染性疾病的重视程度是不是还远远不够？

从更广泛的角度说，进入新世纪以来，SARS、H5N1流感、H7N9流感、MERS、新型冠状病毒的连续出现和肆虐，其实本身就是对人类社会的一个高度警示。尽管我们建设了无与伦比的人类文明和高度发达的信息社会，但是非常原始的病毒仍然可能对人类世界造成毁灭性的打击。

更重要的是，这些病毒的出现本身可能就是人类文明的高度发展的一个“产物”。伴随着我们越来越多地入侵动植物的天然栖息地，越来越多地饲养家禽家畜满足我们的生活需求，那些天然寄居于动物体内的微生物就获得了越来越多的入侵人体的机会。而人类世界高度密集的群居环境、高度发达的人员和物资流动网络，又给传染病的肆虐提供了温床。

比尔·盖茨曾经在一次演讲中公开说，如果有什么东西在未来几十年里可以杀掉上千万人，最大可能是某种具有高度传染性的病毒，因为我们在防止疫情的系统上投资很少，我们还没有准备好预防一场大疫情的发生。

而这重担会有相当一部分落在科学家的肩上。研究各种微生物的起源和进化，研究人类传染病的传播规律和数学模型，建立更精确的疾病预警和追踪系统，开发药物，制备疫苗，研究疾病的基础生物学机理。所有这些工作，都是我们未来的使命。