基于药物研发与药物临床试验评价孕妇受试者的风险防控

池里群

摘要：自从我国全面“二胎”生育政策实施以来，孕妇临床用药需求也随之增加，但是目前可为其提供的专用药品范围十分有限。为了解决这一问题，临床需加大加强新药研发的力度。孕妇作为一种特殊群体，做好孕妇受试者的风险防控、设计科学合理的药物临床试验方案并严格规范执行是孕妇用药研发需要解决的重要问题。本文现就孕妇作为受试者如何科学地参与临床药物研发这一内容进行探讨。

关键词：孕妇;伦理审查;药物临床试验;风险防控

中图分类号：R-052                                 文獻标识码：B                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.003

文章编号：1006-1959（2020）02-0011-03

Abstract：Since the implementation of China's comprehensive "second child" fertility policy，the demand for pregnant women's clinical medication has also increased. However， the range of specialty medicines available to them is currently very limited.In order to solve this problem，clinical efforts need to increase the intensity of new drug development.As a special group of pregnant women，it is an important issue for pregnant women's drug research and development to do a good job in risk prevention and control of pregnant women subjects，to design scientific and rational drug clinical trial schemes，and to strictly implement them.This article discusses how pregnant women as subjects participate scientifically in clinical drug development.

Key words：Pregnant women;Ethical review;Drug clinical trials;Risk prevention and control

我国《药物临床试验质量管理规范》和《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》均提出对孕妇与胎儿等脆弱人群进行特殊保护。随着我国全面“二胎”生育政策的实施，生育需求不断上升，危、重症孕产妇数量明显增加，妊娠期合并症与并发症比例显著增高。孕妇对药物的种类、剂型和规格需求也随之增加。当前能够为孕妇提供安全应用的药品又十分有限，这一问题对孕妇临床用药研发工作提出了尖锐的挑战。目前阶段，我国关于孕妇药物临床试验相关的指导性规范文件尚未明确。因此，为保障孕妇的用药需求，在专业性和科学性的伦理审查基础上，将孕妇纳入规范的临床试验，设计出科学、合理的药物临床试验方案并严格规范执行是孕妇用药研发急需解决的重要工作，本文现就这一问题进行探讨与分析。

1我国孕妇用药研发与药物临床试验的现状

1.1药物临床试验  “特殊人群”的保护“临床试验”是指为了验证医疗产品或医疗技术的安全性和有效性在患者或健康志愿者身上试用和验证的过程[1]。为规范临床试验行为，我国政府部门先后制定了有关临床试验的规则及指导原则。如《药物临床试验质量管理规范》《药物临床试验伦理审查工作指导原则》等。2016年国家卫生和计划生育委员会发布了新修订的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》。“办法”，在特殊保护原则中强调对儿童、孕妇、智力低下者、精神障碍患者等特殊人群的受试者予以特别保护。考虑到孕妇妊娠期的特殊性，美国食品药品监督管理局（FDA）也采取了限制孕妇参与药物临床试验的一系列措施，这些措施的采取最大限度地保护了孕期妇女。但是，也正因为限制了孕妇参与新药临床试验，使得孕妇专用药品的研发工作受到了限制。

1.2孕妇用药的局限性  妊娠期是女性特殊的生理期。在妊娠期，药物在孕妇体内的药动学和药效学的变化与非妊娠期不同。同时，考虑到部分药品在吸收、分布、代谢和排泄过程中又可能会通过胎盘屏障，对胎儿的生长发育造成不良影响，因此，孕期用药需慎重。如果用药不当，就可能对孕妇及胎儿造成药源性伤害。通过对药品试验期间和药品上市后的一段时间的观察发现：有一部分药品对孕妇是不具有伤害性的;也有一部分药品对孕妇是具有不同程度伤害性的;另有一部分药品因为观察时间不足及缺乏统计数据，无法确定其是否对孕妇具有伤害性，导致药品研发工作受到了诸多限制，药品生产企业在制定说明书过程中关于“妊娠期用药”项只能用“尚不明确”“慎用”“权衡利弊使用”等来表述，这给临床用药带来了极大的困难。

1.3孕妇用药超说明书情况严重  药品说明书是医师、药师及患者使用药品时共同遵守的最具有法律效力的文书，是指导及使用药品的专业性与技术性资料。其规定了药品使用的适应证、适应人群、给药剂量和给药途径。但是，在临床实践中超说明书用药现象比较普遍。蓝雪容等[2]关于某院妇产科门诊超说明书调查显示，在一段时期内超说明书处方所占比例达10.49%。同样，陈画虹等[3]分析某院妇产科门诊1个月处方使用情况发现超说明书用药情况普遍，其中生殖医学中心最为显著，所占比例达34.63%。何晓静等[4]研究显示，在抽取的2872份处方及3926条医嘱中超说明书用药涉及药品达到15种，以女性生殖系统用药最为明显，超说明书用药情况所占比例达61.91%。由此可见，由于说明书制定时不完善及更新滞后等原因，超说明书用药情况难以避免。虽然国内[5]及国外[6]都对超说明书使用情况制定了相关的规范及指南，但是在临床应用过程中医师、药师需承担的法律风险和孕妇所面临的伤害风险都十分严峻。因此，在规范科学的条件下将孕妇纳入临床试验作为受试者也就显得十分必要。

2孕妇用药药物临床试验伦理学规范与风险

2.1国内外孕妇用药药物临床试验的伦理学规范  孕妇、儿童、老年人、残疾人、精神疾病患者同属于脆弱人群。有关将孕妇纳入药物临床试验对象这一问题国内外先后出台了不同的伦理规范。《纽伦堡法典》是国际社会上规范人体实验的第一部道德法典，其对人体实验的条件及要求做出了较为详尽的规范。《赫尔辛基宣言》则更加全面详尽地阐述了对于受试者的保护，同时提出了对脆弱人群的特殊保护原则。2002年世界卫生组织发布了《涉及人的生物医学研究的各项国际伦理指南》，其第17条指出：伦理审查委员会审查药物临床试验时，孕妇作为研究的受试者，是有资格参与生物医学研究的。美国食品药品监督管理局（FDA）对药物临床试验中孕妇作为受试者研究问题也有很大的突破。FDA曾明文规定有生育可能的妇女不能参加Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，但在1993年，FDA废除了该规定。同时，美国FDA于2015年实施“孕妇用药规则则”（pregnancy，lactation，and reproductive potential：labeling for human prescription drug and biological products，PLLR），新规则取消了ABCDX字母风险分类，增加了“潜在生育人群”部分新规则[7]。目的是为能够更好地开展有关孕妇用药的临床药物研究工作，以更好地指导临床用药。虽然我国在《药物临床试验质量管理规范》（GCP）和《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》中都提出要求对孕妇与胎儿等脆弱人群进行特殊保护，但是文件中缺乏具体办法或方案[8]。

2.2药源性伤害事件的挑战  药物发展史上曾经发生过多起严重的药源性伤害事件。20世纪最严重的“反应停”致短肢畸形事件给人们提出了严重警示。同样，孕妇在服用庆大霉素、依托红霉素、利巴韦林、丙基硫氧嘧啶、磺胺药、吲哚美辛等药物过程中，如果用药不当都会引起不同程度的伤害[9]。因此，如何保障孕妇用药安全，避免药源性伤害事件的发生是必须面对的一个问题。1959年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。伦兹博士对这种畸形婴儿进行了调查，于1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，反应停是妊娠的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。因此，将孕妇纳入规范的临床试验，在一定程度上也是对孕妇安全以及权益的保护。如果一味拒绝孕妇参与药物临床试验，也有可能导致两种结局：一种可能是孕妇不能够享有科技带来的进步、不能够使用新的药物;另一种可能是由于缺乏药品安全性及有效性的数据，反而会给孕妇造成更加严重的伤害。因此，科学地对待药物临床试验这一问题，在科学理论、伦理与法律框架的基础上建立起一套系统的、完善的孕妇用药药物临床试验研究规范十分必要。

3孕妇用药药物临床试验的实际操作与权益保护

到目前为止，我国没有出台孕妇药物临床试验相关的指导性规范文件，也没有设立专门的孕妇用药研究机构。2016年国家食品药品监督管理局发布了《儿科人群药物临床试验技术指导原则》，该原则就伦理学审查、受试者年龄分层、数据和安全监察、儿科药物临床试验设计等方面做了详尽的规定，为儿科人群药物临床试验提供了很好的指导。同样，政府相关部门可以借鉴儿科人群药物临床试验，在此基础上针对孕妇药物临床试验内容制定出更明确的指导性规范，以保障药物临床试验的顺利开展和受试孕妇的权益。

3.1专业性与科学性的伦理审查  用药之后可能带来的风险是受试孕妇是否参与药物临床试验的最大障碍，并且这种可能发生的风险不仅仅是针对孕妇自身，也可能涉及到胎儿。因此，在药物临床试验伦理审查过程中要遵循以下三项原则：①受试者风险最小化原则：孕妇作为药物临床试验的对象，保证其风险最小化是伦理审查首要考虑的问题。只有这一原则得到有效地保障，才能继续进行其他步骤。②知情同意原则：知情同意是作为药物临床试验对象应具有的基本权利[10]。进行药物临床试验前应充分告知孕妇在试验过程中所可能获得的益处和可能发生的风险，使之充分了解并签署知情同意书。值得注意的是孕妇作为一个特殊的受试者，在特定的情况下，知情同意书也须取得孕妇配偶的知情同意。③合理补偿原则：我国《药物临床试验质量管理规范》对试验过程中发生的与试验相关的损害补偿给出了明确的规定。在实际实验过程中，如果发生了风险及意外，那么实行强制性补偿和自愿性补偿相结合的方案更有利于孕妇及胎儿权益的保障。

3.2科学规范的孕妇药物临床试验设置与操作流程  科学规范的药物临床试验方案设计和严格的操作流程是保障孕妇安全的前提条件。定期对试验数据进行分析，及时准确地反馈实验结果，做好试验的防范和控制工作是孕妇药物临床试验得以顺利开展的有效保障。2008～2017年美国FDA[11]对药物临床试验机构及个人发出了152份警告函，这充分说明药临床试验是一个持续监督和持续改进的过程，目标是保障受试者的安全，并推进科研试验的良好进行。

基于科学的药物研发方案设计和严谨的药物临床试验操作规范是保障受试孕妇安全与顺利研发药物的两个重要步骤。保障受试者的安全是前提条件也是对每一位医药从业者的伦理道德要求。

参考文献：

[1]田剑波.医学临床试验中受试者法律保护的现状与完善[J].医学与法学，2017，9（4）：36-40.

[2]蓝雪容，古润玲，欧伟红.某院妇产科门诊超说明书用药分析[J].今日药学，2019，29（6）：395-397.

[3]陈画虹，范玉华，黎张燕，等.某院妇产科门诊超说明书用药情况调查与分析[J].中国药业，2019，28（15）：85-88.

[4]何晓静，邵颖，于丹，等.某院门诊妊娠患者超说明书用药情况分析[J].中国医院药学杂志，2018，38（4）：436-439.

[5]刘薇芝.终止妊娠药品临床超说明书用药分析及探讨[J].中南药学，2019，17（8）：1354-1358.

[6]郭俊荣，张方.美法两国对超说明书用药监管对策及其借鉴启示[J].中国药物应用与监测，2019，16（1）：46-49.

[7]杜博冉，冯欣，史湘君.美国FDA新孕妇用药规则的实行及影响[J].中国药学杂志，2016，51（12）：1049-1054.

[8]江一峰，耿雯倩，祝延红，等.临床试验中的弱势群体及其伦理保护[J].醫学与哲学，2017，38（6）：25-27.

[9]王富海，张爱珍，曾彩贤，等.胎儿药源性疾病与孕妇不合理用药的相关性分析[J].抗感染药学，2017，14（6）：1109-1112.

[10]刘水冰，刘雷，王东光.药物在临床前及临床试验研究中的伦理问题综述[J].中国医学伦理学，2017，30（4）：491-494.

[11]国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心，上海药品审评核查中心.美国FDA药物临床试验与非临床研究警告信汇编（2008～2017）[M].北京：中国医药科技出版社，2018：1-5.

收稿日期：2019-11-19;修回日期：2019-11-30

编辑/李国苗