阿达木单抗治疗强直性脊柱炎致播散性结核病一例并文献复习

范欣欣 吴迪 林友飞 陈晓红

Wang等[1]将有血培养、骨髓培养或肝脏穿刺培养阳性，或2个不相邻器官明确结核病灶的患者定义为播散性结核病。本病临床表现复杂多样，缺乏特异性，根据尸检研究的数据，漏诊率可高达33%～80%。自然免疫功能低下和获得性特异性免疫功能低下者是结核病的易感人群，如婴幼儿、老年人、HIV感染者、免疫抑制剂使用者、慢性疾病患者等。目前，越来越多的学者开始关注肿瘤坏死因子α(TNF-α)拮抗剂所引起的结核病。国内外关于应用TNF-α拮抗剂致结核病的报道多见，其中多数为利妥昔单克隆抗体(简称“单抗”)、英夫利昔单抗，由阿达木单抗导致的播散性结核病，国内未见报道。福建省福州肺科医院于2019年6月收治1例采用阿达木单抗治疗强直性脊柱炎后出现播散性结核病的患者，笔者对其临床诊治过程进行分析，并复习相关文献进行讨论，以提高对本病的认识。

病例资料

图1 患者2019年1月31日在福州某三甲医院摄骨盆平片+胸腰椎正位片，显示双骶髂关节间隙及所摄胸、腰椎改变，符合强直性脊柱炎图2 患者2019年1月31日在福州某三甲医院摄颈椎+胸椎正位片，显示颈、胸椎改变，考虑强直性脊柱炎 图3 患者抗结核药物治疗前(2019年6月20日)在福建省福州肺科医院行胸部CT增强扫描，显示双肺弥漫性结节状影及散在斑片状影，右肺中叶支气管管壁增厚、管腔狭窄，双侧胸腔积液 图4 患者抗结核药物治疗前(2019年6月20日)在福建省福州肺科医院行腹部CT增强扫描，显示脾脏内多发结节状低密度影 图5 患者2019年6月18日在福建省福州肺科医院行左下胸膜活检，病理显示局灶肉芽肿性炎伴坏死(HE ×50)图6 患者抗结核药物治疗5个月后(2019年12月18日)行CT复查，并进行治疗前后对比，显示患者双肺病灶较治疗前缩小、吸收，纵隔内部分淋巴结肿大较前缩小，右肺中叶增厚的支气管管壁较前变薄，管腔较前通畅，双侧胸腔积液已吸收，双肺已复张 图7 患者抗结核药物治疗5个月后(2019年12月18日)行CT复查，并进行治疗前后对比，显示脾脏内仍有多发结节状低密度影

患者，男，28岁。2008年于福州某三甲医院诊断为“强直性脊柱炎(图1，2)”，给予“柳氮磺吡啶肠溶片、塞来昔布胶囊、盐酸乙哌立松片”等治疗，背痛、髋关节痛、腰骶部晨僵等症状改善不明显，于2019年3月14日至该院复诊，给予“阿达木单抗”1次/2周进行治疗，疼痛减轻；于2019年5月31日，第6次行阿达木单抗输注后的第2天，患者出现咳嗽、气促、腹胀，伴发热、畏寒、寒战，考虑“结核可能”，遂停用阿达木单抗，于2019年6月10日转诊我院。患者既往无结核病病史，否认结核病患者密切接触史。入院体检：体温39 ℃，脉搏118次/min，呼吸频率21次/min，血压105/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。患者神志清楚，颈软，气管居中，双下肺呼吸音低，双下肺叩诊浊音，腹膨隆，腹部压痛，无反跳痛。脊柱正直，体位强直，无侧弯，颈曲、腰曲、骶曲消失，腰曲附近压痛明显，腰背部及颈部活动受限。胸部CT平扫+增强扫描及腹部CT平扫+增强扫描显示：(1)双肺病灶、右肺中叶支气管、脾脏，考虑结核；(2)胸腔、腹腔、盆腔、心包积液；(3)强直性脊柱炎；(4)纵隔内淋巴结肿大，腹膜后、盆腔淋巴结增大(图3，4)。我院血常规检查显示：白细胞3.67×109/L(3.5×109/L～9.5×109/L；括号中表示正常范围，下同)，中性粒细胞3.05×109/L(1.8×109/L～6.3×109/L)。C反应蛋白51.97 mg/L(<10.00 mg/L)，血红细胞沉降率52 mm/1 h(0～15 mm/1 h)，痰涂片找抗酸杆菌阴性。全身彩色超声检查显示：双侧锁骨上区多发淋巴结肿大，脾结核待排除，腹腔、胸腔、心包积液。血结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)阳性。6月11日行腹腔闭式引流，6月18日行左侧胸腔闭式引流及胸膜活检，胸、腹腔积液常规示渗出液，腹腔积液腺苷脱氨酶84.27 U/L(4～24 U/L)，胸腔积液腺苷脱氨酶68.78 U/L(4～24 U/L)，左侧胸膜组织病理显示局灶肉芽肿性炎伴坏死，过碘酸-雪夫染色(PAS染色)及抗酸、六胺银、网状纤维染色阴性，形态学考虑结核(图5)。气管镜检查，镜下见右肺中叶支气管白色坏死物堵塞，管腔堵塞，管腔明显狭窄。在纤维支气管镜下于右肺中叶行支气管刷检、肺泡灌洗术，结果灌洗液找抗酸杆菌++，纤维支气管镜刷检涂片抗酸杆菌++，右肺中叶支气管肺泡灌洗液TB-DNA、TB-RNA检测阳性。结合临床症状及胸部+腹部CT、彩色超声、支气管镜检查所见，诊断为“播散性结核病(双肺、右侧支气管、胸腔、腹腔、心包、纵隔淋巴结、锁骨上淋巴结、腹腔淋巴结、盆腔淋巴结、脾)”。6月14日开始按“3H-R-Z-E/9H-R-E”方案(H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)进行抗结核治疗，辅以异烟肼支气管雾化吸入治疗。6月15日高热退去，随后咳嗽、咳痰、气促症状好转，胸、腹腔积液明显吸收。我院12月18日CT复查示：双肺病灶较前缩小、吸收，纵隔内部分淋巴结肿大较前缩小，右肺中叶增厚的支气管管壁较前变薄，管腔较前通畅，双侧胸腔积液已吸收，双肺已复张，胸腔积液吸收(图6，7)，2019年12月复查示疗效较好。患者强直性脊柱炎同时处于治疗中，9月份改为沙利度胺(50 mg/次，1次/d)、依托考昔(60 mg/次，1次/d)、骨化三醇(0.5 μg/次，1次/d)、匹多莫德(0.4 g/次，2次/d)等药物进行治疗。

文献复习

以“adalimumab”和“disseminated tuberculosis”为检索词对PubMed数据库进行检索，以“阿达木单抗”和“播散性结核病”为检索词通过万方数据库和中国知网对中文文献进行检索，检索时间截止到2019年9月，经过筛选剔除，共获取相关文献34篇，其中中文文献0篇，英文文献34篇。删去重复的文献并剔除可能为阿达木单抗以外的TNF-α致播散性结核病及TNF-α致其他播散性疾病的报道，共筛选出具备详细病例资料的文献8篇，共获得8例患者，加上本例，共9例患者。其中，男3例，女6例；年龄9～75岁，平均(50.44±25.19)岁。见表1。

基础疾病为类风湿性关节炎(3例)、银屑病(2例)、滑膜炎-痤疮-脓疱病-骨肥厚-骨髓炎综合征(synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteomyelitis syndrome，SAPHO综合征；2例)、幼年特发性关节炎(1例)、强直性脊柱炎(1例)，在提供的资料里面播散性结核病可累及肺、腹膜、肝、脾、支气管、颅脑、淋巴结，少数累及消化道，分别通过肝活检[2]、痰涂片检测[3]、痰液和腹腔积液结核分枝杆菌培养阳性[4]及胃液结核分枝杆菌培养阳性[5]确诊。本研究报道的1例患者播散性结核病累及肺、胸膜、腹膜、肝、脾、支气管、淋巴结，特点与上述患者相符，确诊手段为胸膜活检组织的病理、痰及肺泡灌洗液基因检测结果阳性，虽然未进一步行肝、脾、淋巴结等处活检，但结合患者临床症状及CT扫描及彩色超声等检查，可临床诊断为播散性结核病。检索到的文献中4例患者开始使用阿达木单抗治疗之前的结核病筛查试验结果为阴性[4-6,8]，1例既往有抗结核药物治疗史[7]，1例曾行预防性抗结核药物治疗[6]，3例有与结核病患者的密切接触史[3,5,7]，而本研究报道的1例患者既往无抗结核药物治疗史，亦无与结核病患者的接触史，使用阿达木单抗治疗前曾行胸部X线摄影未见异常，诊断为播散性结核病后即开始行抗结核药物治疗。检索到的文献中，4例转归良好[2-3,6-7]，其中1例发热减退[2]；1例症状改善，痰菌阴转[3]；1例行抗结核药物治疗5个月后银屑病病灶持续改善，再次使用阿达木单抗治疗无不良反应[6]；1例胸部、颅内病灶吸收，膝盖关节炎痊愈[7]。3例转归差，其中1例病情持续进展，并发消化道出血[4]；1例颅内病灶持续进展[8]；1例出现急性呼吸窘迫综合征，最终死亡[5]。还有1例患者转归不明[9]。本研究报道的1例播散性结核病患者，确诊结核病后即开始行规则抗结核药物治疗，抗结核药物治疗1周后患者咳嗽、咳痰、气促等症状较前明显好转，未再发热；治疗第5个月，CT复查显示“肺部病变减少，纵隔内部分淋巴结肿大较前缩小，增厚的支气管管壁较前变薄，管腔较前通畅，胸、腹腔积液明显吸收”。提示本例患者的疗效较佳，目前仍处于规则的抗结核药物治疗中。

表1 文献报告的8例播散性结核病患者的资料

讨 论

一、生物制剂与风湿免疫性疾病的关系

TNF-α主要由单核细胞和巨噬细胞产生，具有促进中性粒细胞吞噬、抗感染、抗肿瘤等作用，参与机体正常的炎症反应和免疫反应。TNF-α拮抗剂可通过阻断TNF-α进而发挥抗炎及免疫抑制作用，对多数风湿免疫性疾病具有良好的治疗效果。目前应用的TNF-α拮抗剂有两大类，分别为TNF-α单抗(如英夫利昔单抗、阿达木单抗)和TNF-α可溶性受体(如依那西普)。

阿达木单抗是首个成功开发的重组全人源化免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)，对可溶性TNF-α具有很高的亲和力，通过阻断TNF-α与其受体P55和P75的相互作用可有效抵消TNF-α的生物学功能[10]，从而使类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎等疾病的病情得到改善[11]。本例患者罹患强直性脊柱炎10余年，初期给予非甾体类抗炎药及改善病情的抗风湿药(DMARDs)等治疗后症状改善不明显，改用生物制剂后初期病情得到改善，也提示此类药物可用于治疗活动性或对抗炎药治疗无效的强直性脊柱炎。

二、生物制剂与结核病的关系

1.发病机制和患病风险：结核分枝杆菌感染人体后是否发病，与人体的免疫状态存在重要的关系。其中，起主要作用的是细胞免疫，效应Th1细胞及其所产生包括TNF-α在内的细胞因子发挥了重要的作用，尤其在促进结核分枝杆菌感染周围肉芽肿的形成方面，而TNF-α拮抗剂阻断了这种作用；另有文献报道，TNF-α拮抗剂还可以减少分枝杆菌记忆性CD4+T淋巴细胞的数量，从而降低对结核病的防御能力。因而使用TNF-α拮抗剂的患者更容易出现结核病。类风湿性关节炎等自身免疫疾病患者,其结核病的发病风险明显高于普通人群，约为普通人群的2～16倍[12-13]。而TNF-α拮抗剂的应用可能进一步增加了此类患者罹患结核病的风险。有一项西班牙的研究数据显示，类风湿性关节炎患者结核病的患病率比普通人群高4倍[14]，而TNF-α拮抗剂治疗的类风湿性关节炎患者，其结核病患病率增加至普通人群的12～20倍[15]。

2.治疗前筛查及预防性抗结核药物治疗：目前潜伏性结核感染尚缺乏诊断的金标准，《肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识》[11]建议潜伏性结核感染筛查手段包括：(1)详细询问结核病相关病史；(2)胸部X线摄影；(3)结核菌素皮肤试验；(4)γ干扰素释放试验。从文献复习的结果来看，有与结核病患者密切接触史者为3例(3/9)，提示播散性结核病与普通结核病患者相似，详细询问病史有助于明确诊断。Pyo等[16]研究显示，目前有关结核菌素皮肤试验和γ干扰素释放试验在风湿免疫性疾病患者中进行潜伏性结核感染检测的准确性并不一致，因而，单一检测可能存在漏诊风险。筛选出的文献加上本例，共9例患者，在使用阿达木单抗进行治疗前无一例同时使用胸部X线摄影、结核菌素皮肤试验及γ干扰素释放试验3种方法联合检测判断患者是否为潜伏性结核感染者，一方面提示某些医生对该药引起结核病的认识尚不充足，另一方面也提示治疗前筛查不够充分；若采用3种方法联合检测，有可能更早发现潜伏性结核感染者，从而进行早期干预。结合文献复习及笔者临床经验，提示治疗前使用3种方法联合检测可能是更优的筛查手段。接受阿达木单抗治疗前，筛查出潜伏性结核感染者应进行预防性抗结核药物治疗，方案可参考《肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识》[11]，活动性结核病患者则应转专科医院给予规范的抗结核药物治疗。

3.临床表现及诊断：结合本例患者并文献复习可发现，阿达木单抗致播散性结核病多发生于中老年人。2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告显示，35岁以上的人群结核病患病率随着年龄的增加持续上升，在70～75岁达到高峰，结核病多发于中老年患者[17]。9例患者中，播散性结核病可以累及肺、腹膜、肝、脾、支气管、颅脑、淋巴结，少数可累及消化道，提示此类患者临床表现复杂多样，早期缺乏特异性，容易出现延迟诊断。TNF-α拮抗剂阻断了结核分枝杆菌感染后周围肉芽肿的形成，可能是造成结核病播散的原因。治疗过程中应及早检查，早期诊断，密切监测相关指标[18]，必要时行全身多系统筛查，降低TNF-α拮抗剂治疗患者发生活动性结核病的风险。与普通结核病患者相似，9例患者的结核分枝杆菌培养及分子生物学方法阳性率均优于抗酸杆菌涂片，所以多种方式的联合检测有助于患者的早期诊断。特异性影像学征象在9例患者中有所表现者高达7例，意味着治疗过程中积极行影像学筛查有助于结核病的早期诊断。必要时可通过内科胸腔镜、气管镜等有创性操作获取病原学证据以期尽早实现明确诊断。

4.治疗及转归：9例患者中，5例患者转归良好，3例转归较差(最终死亡1例)，1例转归不明。提示与普通结核病相似，发生播散性结核病后，应立即停用TNF-α拮抗剂，尽早进行规范的抗结核药物治疗，多数患者的预后及转归良好。Dantes等[4]和Watanabe等[5]报道了使用阿达木单抗治疗的类风湿性关节炎患者出现播散性结核病，均接受了特定的抗结核药物治疗，但仍出现临床病情的恶化。患者停用TNF-α拮抗剂而开始行抗结核药物治疗后，有时会产生结核病病情在最初得到改善但是之后又逐渐恶化，即所谓的矛盾反应或免疫重建综合征[19]。这提示在患者随访期间必须密切关注结核病病情的演变，在改善后如出现恶化趋势或并发症，则尽快进行干预，如出现药物矛盾反应可试用糖皮质激素治疗，否则可能会导致难以挽回的结果。Wallis等[19]报道，监测血清中TNF-α、γ干扰素等细胞因子的水平，可能有助于早期识别矛盾反应。然而，结核病病情得到控制后是否重新进行TNF-α拮抗剂治疗强直性脊柱炎尚未达成一致意见。

综上所述，应用阿达木单抗治疗强直性脊柱炎可导致播散性结核病，可依据临床表现、影像学检查、病原学检查及病理检查进行诊断；拟接受TNF-α拮抗剂治疗的患者都应在用药前进行结核病筛查。接受TNF-α拮抗剂治疗前，潜伏性结核感染者应进行预防性抗结核药物治疗，活动性结核病患者则应预先进行规范的抗结核药物治疗；患者在使用TNF-α拮抗剂治疗中出现可疑结核症状时，应及时就诊，以警惕阿达木单抗治疗后致播散性结核病的可能；并且进行定期监测，如出现活动性结核病，应及时停用阿达木单抗，尽早行规范的抗结核药物治疗，并注意警惕免疫重建综合征的发生。