2-(溴甲基)-3-取代丙烯酸酯的合成及生物活性研究

廖 桥，杨桂秋

(沈阳化工大学 制药与生物工程学院， 辽宁 沈阳 110142)

Baylis-Hillman反应以其温和的反应条件和100 %的原子利用率多年来受到广大化学研究者的青睐，在如今提倡绿色化学的大环境下，对该反应及其产物和衍生物的研究有重要意义.近年来，Baylis-Hillman反应在催化剂方面逐渐寻得更高效的有机胺、有机膦催化剂或混合催化体系[1]，而且手性胺[2]、手性膦[3]和金属有机[4]催化剂在该反应中的应用也已见诸文献报道；在溶剂方面，水-离子液体的复合体系作为新型的复合溶剂可以加快反应的进程[5-6].Baylis-Hillman加成产物具有多个活性官能团，其衍生物(溴化、乙酰化)具有很好的应用前景，已成功应用于氢化[7]、环化[8-9]、烯丙基烷基化[10]等反应.本文将Baylis-Hillman加成物溴化得到溴代产物，又对其进行了杀虫、杀菌活性测试，期望发现结果新颖且具有生物活性的新型先导化合物.

化合物BHB具体合成路线如下：

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

ZF-Ⅰ型三用紫外分析仪，上海顾村电光仪器厂；Mercury 300(Varian)型和Bruker 600 AVⅢ HD核磁共振波谱分析仪，溶剂CDCl3，内标TMS； Buchi B-545熔点测定仪，瑞士Buchi公司；H(60型)柱层析硅胶，青岛海洋化工厂.所有试剂均为市售分析纯.

1.2 实验过程

1.2.1 2-(羟基)甲基丙烯酸酯(化合物BH)的合成

参考文献[11]方法，将 30 mmol醛(化合物1)、40 mmol质量分数为33 %的三甲胺水溶液(或6 mmol 1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)和 90 mmol 丙烯酸酯(化合物2)加入到10 mL醇(甲醇或乙醇)溶剂中.室温搅拌，薄层色谱法确定反应终点.反应结束后，用二氯甲烷萃取，有机层水洗，无水硫酸镁干燥，减压脱溶.残余物经硅胶柱色谱分离，得到2-(羟基)甲基丙烯酸酯(化合物BH).

1.2.2 2-(溴甲基)-3-取代丙烯酸酯(化合物BHB)的合成

以化合物BHB-1的合成为例.在0 ℃将对应的化合物BH-1(1.9 g，8 mmol)溶于10.0 mL二氯甲烷，滴加含三溴化磷(2.2 g，8 mmol，质量分数98 %)的10 mL二氯甲烷溶液，50 min滴完，搅拌30 min，反应混合物慢慢倒入100.0 mL冰水中，25.0 mL二氯甲烷萃取3次，合并油层，用40.0 mL水洗1次，无水硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发仪减压蒸馏脱除溶剂，得粗产品，然后用V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/7的洗脱剂进行柱色谱分离，减压蒸馏脱除溶剂，得到2.3 g白色固体，即化合物BHB-1，收率为96 %.

1.3 目标化合物BHB的活性测试

药液配制：取25 mL丙酮/甲醇(体积比1∶1)的混合溶剂加入到盛有30 mg待测化合物的容量瓶中，搅拌使其充分溶解，加入25 mL含有2‰(质量分数，下同)吐温80的静置自来水，搅拌均匀后得到600 mg/L的新化合物溶液50 mL.经再稀释可以得到不同质量浓度的化合物溶液.

空白对照：以丙酮/甲醇/水(体积比1∶1∶2，含1 ‰吐温80)处理.

实验材料、喷药处理、调查方法等参考文献[12-14]方法.按0～100分级，0表示无活性，100表示全部杀死或防制效果为100 %.

2 结果与讨论

2.1 目标化合物BHB

选择3-位芳环、杂环、烃基取代的Baylis-Hillman加成物为原料，所合成目标化合物的具体结构与性状见表1.从表1可以看出：以3-位芳环、烃基取代的Baylis-Hillman加成物为原料进行溴化，收率较高；3-位杂环取代获得的收率相对较低.所合成的目标化合物BHB均经1H NMR 确认结构.

表1 2-(溴甲基)-3-取代丙烯酸酯(化合物BHB)的合成Table 1 Synthesis of 2-(bromomethyl)-3-substituted acrylate(compound BHB)

2-(溴甲基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸甲酯(化合物BHB-1)，1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ：3.92(s，2H，CH2Br)，4.31(s，3H，CO2CH3)，7.73(d，2H，J=9.0 Hz，Ar—H)，7.83(s，1H，Ar—CH===C)，8.33(d，2H，J=9.0 Hz，Ar—H).

2-(溴甲基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯(化合物BHB-2)，1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ：1.40(t，3H，J=7.5 Hz，OCH2CH3)，4.31(s，2H，CH2Br)，4.39(q，2H，J=7.5 Hz，OCH2CH3)，7.73(d，2H，J=8.4 Hz，Ar—H)，7.82(s，1H，Ar—CH===C)，8.33(d，2H，J=8.4 Hz，Ar—H).

2-(溴甲基)-3-(2，4-二氯苯基)丙烯酸乙酯(化合物BHB-3)，1H NMR (300 MHz，CDCl3)，δ：1.39(t，3H，J=7.2 Hz，CH2CH3)，4.24(s，2H，CH2Br)，4.36(q，2H，J=7.2 Hz，CH2CH3)，7.38(dd，1H，J=1.8 Hz、8.4 Hz，Ar—H)，7.48(d，1H，J=1.8 Hz，Ar—H)，7.67(d，1H，J=8.2 Hz，Ar—H)，7.83(s，1H，Ar—CH===C).

2-(溴甲基)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(化合物BHB-4)，1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ：8.03(s，1H，CH===C)，7.69(d，1H，J=8.4 Hz，Ar—H)，7.40(t，1H，J=8.4 Hz，Ar—H)，7.07(t，1H，J=8.4 Hz，Ar—H)，6.93(d，1H，J=8.4 Hz，Ar—H)，4.37(s，2H，CH2Br)，3.87～3.88(m，6H，CO2CH3，ArOCH3).

2-(溴甲基)-3-(苯基)丙烯酸甲酯(化合物BHB-5)，1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ：7.84(s，1H，Ar—CH===C)，7.56～7.60(m，2H，Ar—H)，7.42～7.49(m，3H，Ar—H)，4.40(s，2H，CH2Br)，3.89 (s，3H，OCH3).

2-(溴甲基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸甲酯(化合物BHB-6)，1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ：7.67(d，1H，J=1.5 Hz，Ar—H)，7.51(s，1H，Ar—CH===C)，6.85(d，1H，J=3.3 Hz，Ar—H)，6.57(dd，1H，J=1.5 Hz、3.3 Hz，Ar—H)，4.72(s，2H，CH2Br)，3.86(s，3H，CO2CH3).

2-溴甲基戊-2-烯酸乙酯(化合物BHB-7),1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ：6.97(s，1H，CH===C)，4.20～4.30(m，4H，CH2Br，OCH2)，2.27～2.37(m，2H，CH2—CH===C)，1.33(t，3H，J=7.2 Hz，OCH2CH3)，1.13(t，3H，J=7.5 Hz，CHCH2CH3).

2-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)丙烯酸乙酯(化合物BHB-8)，1H NMR (600 MHz，CDCl3)，δ:7.91 (s，1H，Ar—CH===C)，7.70 (dd，J=7.6 Hz、1.5 Hz，1H，Ar—H)，7.44 (dd，J=7.6 Hz、1.5 Hz、1H，Ar—H)，7.39～7.32 (m，2H，Ar—H)，4.36 (q，J=7.1 Hz，2H，CH2CH3)，4.27 (s，2H，CH2Br)，1.39 (t，J=7.1 Hz，3H，CH2CH3).

2-(溴甲基)-3-(苯基)丙烯酸乙酯(化合物BHB-9)，1H NMR (600 MHz，CDCl3)，δ:7.82 (s，1H，Ar—CH===C)，7.59～7.38 (m，5H，Ar—H)，4.40 (s，2H，CH2Br)，4.34 (q，J=7.1 Hz，2H，CH2CH3)，1.38 (t，J=7.1 Hz，3H，CH2CH3).

2-(溴甲基)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸乙酯(化合物BHB-10)，1H NMR (600 MHz，CDCl3)，δ:7.93 (s，1H，S—C—CH===C)，7.63 (d，J=5.0 Hz，1H，S—C===CH)，7.46 (d，J=3.7 Hz，1H，S—CH===CH)，7.17 (dd，J=5.0 Hz、3.7 Hz，1H，S—CH===CH)，4.59 (s，2H，CH2Br)，4.33 (q，J=7.1 Hz，2H，CH2CH3)，1.37 (t，J=7.1 Hz，3H，CH2CH3).

2-(溴甲基)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸甲酯 (化合物BHB-11)，1H NMR (600 MHz，CDCl3)，δ:7.94 (s，1H，S—C—CH===C)，7.64 (d，J=5.1 Hz，1H，S—C===CH)，7.46 (d，J=3.7 Hz，1H，S—CH===CH)，7.17 (dd，J=5.1 Hz、3.7 Hz，1H，S—CH===CH)，4.58 (s，2H，CH2Br)，3.87 (s，3H，CO2CH3).

2-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)丙烯酸甲酯(化合物BHB-12)，1H NMR (600 MHz，CDCl3)，δ:7.92 (s，1H，Ar—CH===C)，7.71 (dd，J=7.6 Hz、1.5 Hz，1H，Ar—H)，7.45 (dd，J=7.6 Hz、1.5 Hz，1H，Ar—H)，7.40～7.33 (m，2H，Ar—H)，4.27 (s，2H，CH2Br)，3.90 (s，3H，CO2CH3).

2-(溴甲基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(化合物BHB-13)，1H NMR (600 MHz，CDCl3)，δ:7.66 (d，J=1.5 Hz，1H，O—CH===CH)，7.49 (d，J=5.0 Hz，1H，O—C—CH===C)，6.84 (d，J=3.5 Hz，1H，O—C===CH)，6.57 (dd，J=3.5 Hz、1.5 Hz，1H，O—CH===CH)，4.72 (s，2H，CH2Br)，4.31 (q，J=7.1 Hz，2H，CH2CH3)，1.36 (t，J=7.1 Hz，3H，CH2CH3).

2.2 生物活性测试结果

2.2.1 杀虫活性

在600 mg/L的剂量下测试所有目标化合物BHB对小菜蛾、桃蚜、朱砂叶螨及淡色库蚊的杀虫活性，测试结果如表2所示.

表2 化合物BHB的杀虫活性测试结果Table 2 Insecticidal activities of compounds BHB

杀虫活性结果发现：在600 mg/L测试浓度下，2-(溴甲基)-3-(2，4-二氯苯基)丙烯酸乙酯(化合物BHB-3)对供试靶标朱砂叶螨防效达100 %，其他化合物BHB对朱砂叶螨也有一定的防效，对其他供试靶标无防效.

2.2.2 杀菌活性

对部分目标化合物BHB进行杀菌活性测试，测试结果发现：在25 mg/L的剂量下所测试的化合物对番茄晚疫病(TLB)、稻瘟病(RB)、蔬菜灰霉病(CGM)、黄瓜霜霉病(CDM)均无杀菌活性，或活性较低.

3 结 论

以Baylis-Hillman加成物为原料，溴化合成了13个2-(溴甲基)-3-取代丙烯酸酯，经生物活性测试表明：该类化合物具有一定的杀虫活性，对供试靶标无杀菌活性.由于所合成的目标化合物具有多个可供修饰的官能团，可以更方便地作为设计及合成新化合物的中间体.