胎儿纤维连接蛋白、PAPP-A、CA125评估先兆流产预后的价值

陈丹丹 吕 燕

南京医科大学附属妇产医院(南京市妇幼保健院)(210001)

先兆流产多在妊娠2～3个月内发生,80%以上自然流产与先兆流产有关[1]。早期正确预测先兆流产患者预后以指导预防治疗,是避免先兆流产发展为难免流产的关键。近期有研究显示[2],胎儿纤维连接蛋白(fFN)、妊娠相关血浆蛋白-A(PAPP-A)、血清糖链蛋白-125(CA125)均与先兆流产的发生有着密切联系,且对先兆流产预后有一定指导意义,但目前尚无文献报道3者联合检测价值。本研究旨在明确fFN、PAPP-A、CA125联合检测在先兆流产预后评估中的应用价值,为临床准确预测先兆流产预后提供有效依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本院产科2015年3月—2017年12月接诊的126例有先兆流产症状孕妇作为先兆流产组,另选取100例同期产科建档的正常妊娠孕妇为对照组。纳入标准：先兆流产组符合相关先兆流产诊断标准[3]；自然受孕；单胎妊娠；妊娠前月经周期正常；无遗传性疾病；无抽烟饮酒史；对本研究知情了解自愿参与。排除标准：有严重妊娠合并症或并发症；子宫畸形；有习惯性流产史；有孕期用药史；内分泌异常；免疫功能异常；合并感染；有毒有害物质接触史；夫妻双方有一方存在染色体异常；存在原发性高血压、糖尿病或甲状腺功能亢进。本研究通过医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1仪器与试剂PE wallac 1235型全自动时间分辨荧光分析仪；美国贝克曼Unicel DxI 800型全自动酶联免疫化学发光仪；PAPP-A、CA125、fFN试剂盒均由上海西塘生物科技有限公司生产。

1.2.2标本采集两组孕妇均在孕5～7周采集空腹静脉血清,-70℃保存待检。将专用灭菌拭子插入阴道后穹窿处,旋转3～5圈充分蘸取后穹窿处的分泌物,然后将拭子取出,放置于装有1ml磷酸盐缓冲液的试管中充分混匀,反应15s后取出拭子,保留试管溶液待检。

1.2.3指标检测①fFN：使用fFN定性测定试剂盒测定阴道分泌物中fFN蛋白阳性率。fFN≥50ng/ml为阳性判定标准,若试纸条仅显示质控线判定为阴性,若试纸出现2条线则判定为阳性。②PAPP-A：全自动时间分辨荧光免疫分析仪测定PAPP-A水平,严格按照试剂盒上的操作说明书进行操作,试剂批内及批间变异系数均<5%。③CA125：化学发光法测定CA125水平,严格按照试剂盒上的操作说明书进行操作,试剂批内及批间变异系数均<5%。

1.3 观察指标

对比孕妇PAPP-A、CA125水平及fFN阳性率,分析PAPP-A、CA125、fFN水平对先兆流产预后的诊断效能。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 基线资料

先兆流产组根据最终妊娠结局分为流产组58例,未流产组68例。各组年龄、孕次、产次、孕周、体重比较均无差异(P>0.05)。见表1。

表1 3 组孕妇基本资料比较

2.2 fFN 、PAPP-A 、CA125 水平

流产组58例中有50例fFN阳性,阳性率86.2%；未流产组68例中有47例fFN阳性,阳性率69.1%；对照组100例中有10例fFN阳性,阳性率10.0%。3组fFN阳性率比较,流产组最高,未流产组次之,对照组最低(P<0.05)。3组PAPP-A、CA125水平比较,流产组最低,未流产组次之,对照组最高(P<0.05)。见表2。

表2 3 组PAPP-A 、CA125 水平比较

2.3 fFN 、PAPP-A 、CA125 水平预测先兆流产结局效能

fFN阳性、PAPP-A、CA125对先兆流产预测的ROC曲线下面积分别为0.7991、0.920、0.871,PAPP-A、CA125诊断先兆流产孕妇最终难免流产的最佳临界值分别为98.05mU/L与32.36mIU/ml。3项联合检测对先兆流产孕妇难免流产的诊断敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值及准确性均高于各指标单项检测。见表3。

表3 各指标预测先兆流产结局效能(%)

3 讨论

反复流产给女性身心健康造成严重伤害,有效预防先兆流产发生,改善先兆流产患者的妊娠结局是临床妇产科研究热点。对先兆流产结局的预测,临床还缺乏有效的预测方法,虽然采用B超检查可通过监测胎心搏动来预测妊娠结局,但由于胎心搏动仅在特定的妊娠时期才能监测到,在妊娠早期应用限制较大[4]。检测人绒毛膜促性腺激素水平也是临床诊断先兆流产的常用方法,但由于不同孕周孕妇人绒毛膜促性腺激素水平差异非常大,仅凭人绒毛膜促性腺激素水平判断先兆流产预后准确性并不高[5]。

fFN是一种重要的胞外基质,在正常妊娠组织间隙中fFN含量较少,而在流产发生前蜕膜与绒毛间界面受到破坏,蜕膜胞外基质蛋白、绒毛膜被大量释放到宫颈中,阴道分泌物中fFN水平明显升高, fFN呈阳性,可作为预测流产结局的有效指标。国内有报道显示[6],fFN阳性对先兆流产结局的预测敏感性与特异性分别为83%和81%。本次研究结果显示,fFN阳性对先兆流产结局的预测敏感性、特异性分别达到75%以上,说明fFN阳性对先兆流产患者难免流产有较高的预测价值。

PAPP-A能促使胰岛素样生长因子结合蛋白-4裂解。正常情况下,妊娠5周后孕妇血液中可检测到PAPP-A,随妊娠时间延长水平升高并在足月妊娠时达峰值,产后6周消失[7]。有文献报道[8],孕妇血液中PAPP-A含量与自然流产发生率存在负相关关系。本研究结果显示,有先兆流产症状的流产组与未流产组孕妇的PAPP-A水平均低于对照组,且流产组水平最低。通过ROC曲线分析显示,以98.05mU/L作为临界值,PAPP-A水平对先兆流产孕妇难免流产的诊断敏感性、特异性、准确性均达到70%以上。说明PAPP-A水平下降(<98.05mU/L)有较高的预测先兆流产孕妇难免流产效能。

CA125主要存在于间皮系统、苗勒氏管上皮细胞及女性生殖系统黏膜等组织中[9]。正常生理情况下在血液中含量甚微,而发生恶变或受到炎症刺激时会被大量释放到血液中,血清中含量显著升高。研究发现,女性妊娠时血清CA125水平会在停经后1～3周明显升高,随着孕囊的持续生长,内膜逐渐修复,血清CA125水平逐渐降至正常[10]。有先兆流产症状孕妇,多由于受精卵着床时滋养细胞未穿透侵入子宫内膜肌层及血管,或侵入深度不够,释放CA125较少导致水平偏低；孕妇经安胎治疗后,若孕囊着床改善,胚胎植入子宫内膜,血清中CA125水平会相应升高,随着子宫内膜的修复,血清CA125水平会逐渐降至正常；若安胎治疗后孕囊着床仍无改善,CA125水平一直保持低水平,最终发展为难免流产[11-12]。孕早期血清CA125水平降低可作为诊断先兆流产与预测先兆流产预后的有效指标。本研究结果显示,流产组与未流产组CA125水平均显著低于对照组,且流产组水平最低。进一步分析,以32.36mIU/ml为临界值,CA125预测先兆流产预后的敏感性、特异性、准确性均达到70%以上。

本研究,3项指标联合检测对先兆流产孕妇难免流产的诊断敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值及准确性均高于单项指标。提示,通过fFN、PAPP-A、CA1253项联合检测预测先兆流产孕妇的妊娠结局,可有效提高预测准确性,为临床后续保胎治疗提供指导。