类风湿关节炎患者骨质疏松的发病机制及检测方法研究进展

伦晓名，邢倩

(青岛大学医学院附属青岛市市立医院免疫风湿科，山东 青岛266071)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以局部和全身骨丢失为特征的慢性炎症性疾病[1]。骨质疏松症(osteoporosis,OP)是由一系列复杂的病理生理过程引起的全身性骨病，也是RA的重要并发症。RA患者的骨脆性是全身炎症、循环自身抗体以及促炎细胞因子等综合作用对骨骼产生有害影响的结果。与其他疾病相比，RA常采用糖皮质激素治疗，这也是导致OP不可忽略的因素。基于以上认识，即使在临床中对于OP采取一级预防策略，如服用适当的钙和维生素D、进行可耐受的身体锻炼等，但与正常人群相比，大部分RA患者随着疾病进展仍有较高的OP发病率。因此,OP的检测对RA患者骨折的预防至关重要。双能X线吸收检测法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)、临床评估、骨重塑生化指标测量以及高分辨率周围定量计算机断层扫描(high-resolution peripheral quantitative computed tomography，HR-pQCT)可以帮助判断RA患者的骨折风险。

1 RA患者骨质疏松的发病机制

1.1局部骨质丢失 关节周围骨质的丢失源于骨小梁数量上的减少。关节周围骨质丢失是滑膜炎症导致的骨皮质变薄的结果，也是RA患者骨侵蚀的最主要部位[1]。RA患者因骨密度减少，骨皮质疏松的可能性会增加[2-3]。RA患者局部骨质丢失的早期改变与疾病的系统性进展密切相关[4]。骨髓的水肿和掌骨矿物质的减少与骨侵袭的发展密切相关[5-6]，且这种周围性骨密度的降低是临床前期关节炎的标志[7]。局部骨质丢失的发病机制是多因素的。众所周知，促炎细胞因子在周围骨质丢失的发展过程中起至关重要的作用。骨密度的降低及微结构的破坏与系统性炎症反应和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)以及白细胞介素(interleukin，IL)-6的释放密切相关[8-9]。T细胞源性的核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)和抗瓜氨酸化蛋白抗体(autoantibodies against citrullinated proteins，ACPA)是决定骨流失的重要因素[9-10]。研究发现，HR-pQCT检测到的掌骨骨质丢失见于ACPA阳性RA患者，而非ACPA阴性或其他炎症性疾病(银屑病性关节炎或炎症性肠病)患者[11]。另外，ACPA介导的对周围关节的损伤作用偶尔也见于ACPA阳性银屑病性关节炎患者[12]。ACPA对破骨细胞产生直接和独立的影响[13]，这种作用可能由IL-8依赖的破骨细胞激活介导，并可使ACPA阳性RA患者关节周围骨丢失的易感性增加[14]。

1.2全身性(系统性)骨质丢失 全身性(系统性)骨质丢失会导致骨质疏松，增加脆性骨折的发生风险。在RA患者中，系统性骨质丢失可能开始于疾病早期阶段，甚至在出现RA临床症状之前就已经开始[15]。小梁骨和皮质骨均可受影响，但皮质部位(如股骨颈和远端)可能更易发生OP[16]。RA患者全身和局部骨质丢失的发生机制相似。炎症是RA患者全身性OP发展的一个重要因素。TNF、IL-6、IL-1以及免疫源性RANKL等细胞因子对成骨细胞的生成有抑制作用，对破骨细胞的生成有促进作用[17]。此外，低骨密度的RA患者中CD4+CD28-T细胞数目更多，这些细胞较CD28+T细胞更大程度地表达RANKL，并能更有效地诱导破骨细胞形成[18]。此外，在RA患者中发现了针对骨保护素(osteoprotegerin，OPG)的自身抗体，OPG即RANKL的诱饵受体，与较高水平的骨吸收相关[19]。影响RA患者OP形成的另一个重要因素为Dickkopf相关蛋白1，这是一种Wnt信号抑制剂，是RA患者关节重构的关键调节因子[20]，也在全身骨代谢中起重要作用[21]。一项荟萃分析显示，RA患者的血清Dickkopf相关蛋白1水平显著升高[22]。

与关节周围骨丢失相似，ACPA与全身骨质丢失相关，且ACPA效价越高，骨密度下降越明显[23]。ACPA对局部骨密度的损伤作用可在患者表现出局部关节炎症状之前发生；同样，在RA出现全身症状之前，APCA已对全身骨密度产生损伤作用[15]。目前，糖皮质激素被广泛用于RA的治疗，高剂量的糖皮质激素对骨骼有损伤作用[24-27]，但低剂量和短期应用糖皮质激素对骨质损伤的作用仍存在争议[28]。事实上，较低剂量的糖皮质激素可控制全身炎症反应，从而抵消其对骨骼的损伤作用，最终两者作用相互抵消，甚至产生正向骨保护作用。根据这一假设，有研究发现，与对照者相比，活动性RA患者使用低剂量的糖皮质激素不会出现显著的骨密度变化[29-30]。然而，即使是小剂量糖皮质激素或关节内应用糖皮质激素也不可能对骨骼完全无害[31]。一项关于髋部骨折的病例对照研究表明，RA和糖皮质激素均是骨折的独立危险因素[32]。

系统性和关节周围骨质丢失的病因重叠并共享一个共同的途径。此外，RA患者绝经后状态加剧了关节周围的骨质丢失[33]，增加了OP及骨侵蚀发生的可能性[34]。事实上，早期RA患者出现的全身骨丢失是影像学上关节损伤的一个强有力的预测因子[4]。另一项研究表明，全身骨密度降低与RA导致的寰枢椎半脱位的发生可能相关[35]。由此得知，全身性OP可能是发生RA相关骨侵蚀性改变的关键因素。

2 RA患者骨质疏松的实验室检查及影像学评估

2016年，欧洲风湿病联盟发布了一组关于炎症性风湿病并发症每日筛查建议[36]。该指南建议筛查的OP风险因素包括体质指数<19 kg/m2、瘫痪、糖皮质激素暴露、饮酒、股骨颈骨折家族史以及继发性OP[36]。2017年美国风湿病学会更新了预防和治疗糖皮质激素导致OP的指南，建议每12个月重新评估临床骨折风险，并每1～3年行一次骨密度检测，具体取决于抗骨质疏松药物、风险因素、糖皮质激素剂量以及年龄因素[37]。可见，越来越多的指南和建议强调对于此类疾病的及时检测。

2.1DXA

2.1.1腰椎和髋部骨评估 腰椎和髋部骨是评估OP的典型部位。经DXA测定腰部、髋部骨密度是目前公认的诊断OP的金标准[38]。在上述部位行骨密度测量用于评估骨折风险已得到广泛认可[39]。有报道指出，髋部骨密度诊断OP的准确性较腰椎高[40]，其原因包括：①腰椎压缩性骨折、韧带钙化、骨赘形成、血管钙化等因素可对腰椎骨密度产生影响，使测得的骨密度高于正常值，从而造成漏诊，而髋部骨密度受以上因素的影响较小。②机体不同部位骨丢失的速度不同，其中髋部骨丢失的程度可以更好地反映全身骨量丢失的程度。但某些患者可仅发生腰椎或髋部OP，因此诊断OP时应将两者结合起来。由于RA是骨折的独立危险因素，RA患者发生骨折的骨密度阈值低于对照者[41]。此外，与一般OP患者不同，RA患者可能更倾向于发生骨皮质OP，多见于全髋关节和股骨颈[42]。

2.1.2骨小梁分数(trabecular bone score，TBS) TBS是计算机分析腰椎DXA的一个指标，其被认为是骨脆性指标，有助于预测骨折风险[43]。TBS值越低，脆性骨折的风险越高，这种关联与骨密度和年龄无关[44]。有研究发现，与非RA患者相比，RA患者的TBS明显降低[45]。TBS可提高骨折风险预测工具(fracture risk assessment tool，FRAX)的敏感性[46]。另一项研究表明，伴或不伴有椎体骨折的RA患者TBS比较差异有统计学意义，而腰椎骨密度并无不同[47]。总之，TBS可作为评估临界阶段患者骨折风险的有用手段。TBS的计算需要使用TBS InSight软件，通过单独测量L1～4椎骨的骨密度评估TBS。有研究在14个人群中随机选取了17 809人进行测定，得到TBS的范围：TBS≤1.23表示骨微结构退化，1.23

2.1.3掌骨的评估 掌骨是评估RA患者骨密度的重要部位，但RA患者掌骨结构的破坏使得掌骨测量的价值变得较为复杂。1994年，随着DXA技术的发展，开发了一种测定RA患者掌骨中矿物质含量的方法[51]。手的位置和形态(尺偏)并未改变骨矿含量，但改变了骨密度，这严格取决于所照射区域的面积。在一项探索性研究中，56例RA患者手部骨矿物质含量与病程、Larsen关节评分以及Sharp评分呈负相关[52]。研究发现，手部骨密度的变异系数为0.9%～1.1%，而脊柱和股骨颈的变异系数分别为2.3%和2.7%[53]。此外，在可疑关节痛患者中，手部骨密度降低是RA发展的一个高度敏感的预测因子[54]。虽然掌骨评估的一些结果已被证实符合临床实际，但目前仍无该评估可预测骨折风险的确定性证据，因此尚未广泛应用于临床。

2.2FRAX FRAX是英国在2008年开发的基于计算机算法评估10年内骨折发生风险的预测工具[41]。用于FRAX骨折风险评估的二分类因素包括RA诊断是否成立以及糖皮质激素是否使用。FRAX将是否确诊为RA作为评估骨折风险的一个二分类变量，而RA的疾病活动度及疾病持续时间或目前的治疗效果不纳入评估因素。在FRAX的应用实例中，1例体质指数为25 kg/m2的70岁女性，在未行骨密度检测且无其他任何危险因素的情况下，非RA者10年内髋部骨折的概率为2.3%，RA患者为4.1%，高于美国国家骨质疏松症基金会的干预阈值[40]。另1例65岁女性，综合分析各临床危险因素，未诊断为RA时主要部位(包括髋部、脊柱、肱骨近端及腕部)发生骨质疏松性骨折的概率为12%，诊断为RA后其骨折风险上升至26.3%。对一组中位随访年限为5.5年的RA患者(其中66.3%的患者服用糖皮质激素)使用FRAX进行筛查，结果显示OP的发生率为35.6/(100人·年)，10年风险系数的中位数为10.5%[55]。英国临床实践研究数据链表明，在未测定骨密度的情况下，使用FRAX可能高估RA患者的骨折风险，如使用FRAX预测的10年内主要部位骨质疏松性骨折的发生风险为13.3%，并非研究观察到的8.4%[56]。这种高估可能是因为较高的竞争性死亡及对疾病严重程度、持续时间的校正不足。此外，通过FRAX的计算，与ACPA阴性患者相比，ACPA阳性患者的10年内主要部位和髋部骨折风险更大，这种差异的部分原因是ACPA阳性患者中吸烟率更高、股骨颈骨密度更低以及并发症的发生率更高[57]。虽然越来越多的证据支持抗体可发挥一定的致病作用，但FRAX评估骨折风险时未将ACPA是否表达考虑在内[13,23,58]。尽管存在以上不足，FRAX仍是目前一种快速计算骨折风险的常用方法。

2.3维生素D的测定 在RA患者中，25-羟维生素D[25-hydroxy vitamin D,25(OH)D]缺乏已被广泛报道，发生率高达50%[59]。25(OH)D水平与低骨密度之间的关系已在中老年人中得到很好的证实[60]，对于RA患者这种关系可能也是正确的[61-62]。维生素D除对骨骼和钙代谢有影响外，还有助于调节免疫应答。荟萃分析显示，25(OH)D与较高的疾病活动度和RA易感性显著相关[63]。补充大剂量的胆钙化醇可改善维生素D缺乏引起的RA患者疼痛和功能失调[64-65]。虽然维生素D缺乏与自身免疫性疾病之间的关联已有很强的生物学依据，但维生素D缺乏与RA间的因果关系仍有待确定。出于多种原因，对于大部分RA患者应考虑25(OH)D监测，尤其是低危RA患者。

2.4骨转换的生化标志物 RA中的骨转换标志物(bone turnover markers，BTMs)依赖于外周(如骨侵蚀)和全身(如系统性OP)破骨细胞和成骨细胞的活性。检测BTMs有双重作用，在监测疾病本身活动度的同时可监测是否合并OP。但测得的BTMs根据RA患者疾病活动度、持续时间以及当前治疗(是否应用糖皮质激素、治疗的持续时间及产生的效果)的不同，意义也有所不同。在RA中，Ⅰ型胶原氨基端前肽、骨钙素以及骨碱性磷酸酶是研究最广泛的骨形成标志物，而Ⅰ型胶原羧基端交联肽、Ⅰ型胶原交联N端肽和Ⅰ型胶原吡啶交联终肽是研究最广泛的骨吸收标志物。这些标志物不仅可用于评估或预测影像学上骨质的破坏情况[21,66-68]，还可用于评估RA的骨量丢失情况[66,69-72]。BTMs易受绝经状态、骨侵蚀性变化、疾病活动度影响，故BTMs水平的变化可能与各种混杂因素的波动相关。因此，使用BTMs评估骨重建时应综合上述因素进行分析。

2.5HR-pQCT HR-pQCT是一种较新的技术，用于研究骨的微观结构。在一项研究中，桡骨和股骨颈的HR-pQCT能较DXA更好地预测绝经后妇女的骨折风险[73]。HR-pQCT于2010年首次应用于RA患者[3,74]，并显示出极高的鉴别骨关节损害的能力[75]。对尸体的研究表明，HR-pQCT是评估掌骨关节内骨结构高度可靠的方法，且RA患者的皮质骨和小梁骨均较健康对照组明显恶化[33]。此外，对RA患者桡骨远端的显微分析发现，ACPA阳性患者的骨强度明显降低，这与持续低强度的脆弱骨折有关[76]。HR-pQCT有助于研究关节骨损伤和全身骨质丢失，但其涉及更高的辐射暴露、更高的成本，且在缺乏规范数据的情况下，在很大程度上只将其作为研究工具。

3 小 结

OP是RA最常见的并发症，并可导致严重的后果，其不仅与脆性骨折有关，还与局部骨质丢失有关。RA患者的全身和局部骨质丢失可发生于疾病早期，甚至开始于临床症状出现之前。在RA中，使用DXA进行初始和定期OP筛查是可行和有效的，且应在RA病程早期对其合并OP风险进行系统性评估。OP筛选方法还应包括OP风险因素评估和FRAX计算。在大多数RA患者中应监测25(OH)D，并在特定的患者中进行TBS和BTMs检测。此外，应特别考虑患OP的特殊人群，如ACPA阳性患者，其更易发生系统性和局部骨质丢失。