参一胶囊联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

李孝君，肖 锋，肖茂良

（湖南中医药高等专科学校附属第一医院，株洲 412000）

非小细胞肺癌（non small-cell lung cancer，NSCLC）绝大多数发现时已是晚期，已经失去了手术机会，化疗、靶向治疗是主要治疗手段。针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变阳性及 ALK、ROS1阳性的分子靶向药治疗显著改善了基因突变患者预后［1，2］，但是基因突变多见于腺癌，仅占NSCLC患者很小一部分，鳞癌以及驱动突变阴性的腺癌患者无法接受靶向治疗。此外，驱动阳性患者靶向药治疗后也几乎都会出现耐药，已经成为肺癌治疗临床治疗中难点和研究热点，因此研发新的靶向药成为肺癌研究热点。盐酸安罗替尼是国内自主研发的，一个多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂，对VEGFR1/2/3、FGFR1 /2 /3 等血管形成激酶以及其他与细胞增殖等肿瘤相关激酶，如PDGFRα/β、c-Kit、Ret 等具有明显的抑制作用，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用［1，3-4］。参一胶囊属于抗癌中成药，其有效成分主要为人参皂苷，具有抗肿瘤新生血管生成作用，具有培元固本、补益气血的功效，可改善实体瘤患者气虚症状并提升患者的免疫功能［5］，二者合用在抗肿瘤治疗中可能起到协同作用，并且可能具有减低安罗替尼不良反应，提高生活质量的作用。本研究探讨参一胶囊联合盐酸安罗替尼治疗晚 期NSCLC 患者的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般临床资料回顾性分析本院于2018年7月～2019年8月收治的83例晚期NSCLC患者为研究对象，男44 例，女 39 例；年龄 56～71 岁，平均年龄（61.71±7.72）岁；腺癌62例，鳞癌21例。

1.2 纳入标准①经 病 理 学 确 诊 为 晚 期 NSCLC；②至少接受过两种系统性化疗方案治疗的三线及以上或无法耐受治疗的患者；③预计生存期超过 3 月。

1.3 排除标准①经EGFR、ALK突变检测阳性但未使用相关靶向药物治疗的患者；②小细胞肺癌患者；③中央型、有空腔的肺鳞癌，或伴有咯血的 NSCLC 患者。

本项目通过湖南省直中医院医院伦理委员会的审批。所有患者在入组前已签署知情同意书。

1.4 分组和治疗方法随机将患者分为观察组（42例）和对照组（41例），治疗组男23例，女19 例；年龄55～71岁，平均年龄（61.48±7.81）岁；腺癌32例，鳞癌10例。对照组男21例，女20例；年龄56～70岁，平均年龄（60.88±7.60）岁；腺癌30 例，鳞癌11例，见表1。

表1 两组一般临床资料

观察组患者口服安罗替尼12mg/次，1次/d；连续用药2周停1周，口服参一胶囊，2 粒/次，2次/d；对照组患者口服安罗替尼12mg/次，1次/d，连续用药 2周停1周。两组患者均连续治疗6周后评价疗效。

1.5 疗效评价在第二周期结束时评价疗效，病情好转或稳定者继续治疗；如病变进展则终止治疗或改换其他治疗，疗效评价按RECIST1.1标准评价。不良事件性质和严重程度的评价标准遵照美国国立癌症研究所的常见毒性反应标准［CTCAE V4.02］进行评价。

1.6 观察指标

1.6.1 血清血管内皮生长因子（VEGF）水平采用VEGF 检测试剂盒分别对患者治疗前后血清 VEGF水平进行检测，具体检测方式为酶联免疫吸附法。

1.6.2 采用生命质量评估（QOL）量表评价患者治疗后生命质量［6］

QOL 量表由 12 项指标组成，包括食欲、精神及体力、睡眠、毁形情况、疼痛家庭理解与照顾、社会支持、自身对疾病的认识、对治疗的态度、活动能力、治疗的不良反应、面部表情。每项计 1～5 分。分级标准：满分60 分，极差：得分≤20；差：21～30 分；一般：31～40 分；较好：41～50 分；良好：51～60 分。

1.7 统计学处理本次研究中的统计学数据均采用SPSS 22.0 软件进行处理，其中临床有效率、毒副反应发生率等计数资料采用χ2检验进行检验，而血清VEGF指标水平以及QOL等资料均采用 t 检验进行处理。

2 结果

2.1 临床疗效患者接收治疗后，观察组有3例因为不良反应，安罗替尼减量至10mg，对照组有4例患者减量至10mg，1例减量至8mg，2组均未有不能耐受退出病例。

治疗后，观察组患者完全缓解（CR）为0，部分缓解（PR）4例，稳定（SD）24例，进展（PD）14例，对照组CR为0，PR3例，SD20例，PD18例，治疗组的缓解率（CR+PR/总例数）为 9.5%，疾病控制率（CR+PR+SD/总例数）66.7%，对照组缓解率为 7.3%，疾病控制率56.1%差异无统计学意义（P＞0. 05），见表 2。

表2 两组临床疗效比较

2.2 两组患者血清肿瘤标志物水平比较治疗后，两组血清 VEGF水平均较治疗前显著降低（P＜0.05）；治疗后，治疗组患者较对照组降低的更明显（P＜0.05），见表3。

表3 两组血清 VEGF水平比较

2.3 两组 QOL 评分比较治疗前2组QOL评分无显著差异，P≥0.05；治疗后观察组QOL评分显著高于治疗前，对照组前后QOL评分无明显变化，治疗后，观察组QOL评分显著高于治疗组（P＜0.05），结果见表4。

表4 两组患者QOL评分比较

2.4 两组不良反应比较观察组中，高血压（64.3%）、疲劳（38.1%）、促甲状腺激素升高（47.6%）、手足皮肤反应（45.2%），咯血2.3%，出现≥3 级的不良事件9.5%（高血压2例，手足综合征2例），对照组，高血压（60.9%）、疲劳（56.1%）、促甲状腺激素升高（43.9%）、手足皮肤反应（48.7%），咯血2.4%。出现≥3 级的不良事件7.3%（高血压2例，手足综合征1例）。

2组患者不良反应比较，观察组疲劳发生率明显低于对照组，其余不良反应无显著差异。

3 讨论

绝大多数NSCLC发现时已经是晚期，治疗以化疗、靶向治疗为主［7］。化疗已经进入一个瓶颈，毒性及不良反应也限制了其临床应用［2，8］。针对EGFR、ALK等靶点的靶向药物使部分NSCLC患者预后明显改善，驱动基因阴性NSCLC无对应靶向药物治疗，以及靶向治疗后耐药问题是临床研究热点，抗血管药物治疗看到了一丝曙光［9-12］。

酪氨酸蛋白激酶在肺癌等肿瘤发展中起到重要作用，激酶活化可以激活PI3K/AKT/mTOR以及 RAS/RAF/MEK/MAPK等下游细胞信号通路，参与调节细胞增殖、凋亡、迁移、存活以及调节肿瘤血管生成等重要生理过程，影响肿瘤细胞的生长［13］。盐酸安罗替尼是口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用［3，14］。临床研究表明，安罗替尼能够显著延长NSCLC患者中位总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）。安罗替尼也可能出现高血压、疲劳、厌食等不良反应，导致患者难以耐受或者安罗替尼减量等情况。

参一胶囊主要成分人参皂苷Rg3具有导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，还可抑制肿瘤血管生成、逆转肿瘤耐药、增强患者免疫能力，起到抗肿瘤作用［15-17］。因此，设想安罗替尼等药物与参一胶囊联合应用，可能也具有联合抗肿瘤，减轻毒副作用的效果。

VEGF是一种高度特异的促血管内皮细胞生长的因子，与肿瘤新生血管的形成有密切联系，水平高低反映肿瘤的增长速度。安罗替尼及参一胶囊均具有抑制肿瘤新生血管生成作用，能够抑制VEGF表达。本研究表明，观察组治疗后VEGF表达显著低于对照组，提示安罗替尼合并参一胶囊具有协同作用，明显减低VEGF表达，抑制新生血管生成。

人参能够培本固元、补益气血，可以提高肿瘤患者免疫功能，改善体力状况。研究表明参一胶囊联合化疗治疗NSCLC可以改善生活质量，提高免疫功能，减少化疗药物的不良反应［18，19］。QOL 量表是评价癌症患者生活质量的一种良好的评价工具，得分越高提示生活质量越好。结果表明，安罗替尼联用参一胶囊治疗后QOL评分较前有显著提高，提示参一胶囊明显提高了NSCLC患者QOL评分，改善患者生存质量。

此外，本研究比较了2组患者不良反应发生，结果表明观察组疲劳发生率明显低于对照组，提示参一胶囊可能具有减轻安罗替尼不良反应的作用，二者合用没有增加高血压、咯血等发生率，具有良好的耐受性。

综上，研究表明，安罗替尼联合参一胶囊耐受性良好，安全性高，具有减轻安罗替尼不良反应，提高NSCLC患者生活质量的作用，具有一定的临床应用价值，但是本研究仅仅为初步研，究，样本量小，难免存在选择偏倚，下一步需要继续扩大样本量，进行多中心研究。