中老年女性乳腺癌患者骨丢失的临床研究

黄际远 郑洪银 肖翊

四川省医学科学院/四川省人民医院核医学科，四川成都610072

乳腺癌是世界上女性发病率最高的恶性肿瘤，占女性全部肿瘤的25%，每年死亡人数超过52万［1］。乳腺癌筛选试验以及更多有效治疗方法的出现使其死亡率逐年下降［2］。乳腺癌诊断和治疗后需长期随访，骨质疏松、糖尿病、肥胖、心血管疾病等是在对患者随访期间发现的高危因素［3］。女性绝经期前后雌激素水平下降，骨快速丢失，而乳腺癌的一些辅助治疗与骨丢失及骨折风险增高有关［4－5］。指南推荐乳腺癌患者应接受骨质疏松风险评估和治疗干预［6］。DXA对乳腺癌患者骨质疏松筛查及疗效评估有较高效价比［7］。本文将分析我院339例乳腺癌患者骨密度及骨质疏松患病情况，为患者骨健康管理及治疗干预提供参考依据。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选取2010年2月至2017年12月在四川省人民医院接受治疗的乳腺癌患者339例作为乳腺癌组，年龄(61.8±11.3)岁，病程1月～15年。其中浸润性导管癌336例，导管内乳头状癌伴粘液癌1例，乳腺粘液癌1例，鳞癌1例。排除标准:引起继发性骨质疏松的各种疾病;全身骨显像提示骨转移;合并其他肿瘤者。乳腺癌组与对照组按1∶4纳入，从5 105名健康女性中随机选择1 356名作为对照组。全部为健康体检者，通过问诊及检查排除以下情况:有骨折病史、患有引起继发性骨质疏松的各种疾病、服用影响骨代谢的药物、患有严重肝肾功能损害及子宫或卵巢手术切除术后者。

1.2 方法

1.2.1 骨密度测量:选取GE LUNAR公司生产的Prodigy advance双能X线骨密度仪，每天按常规进行仪器质量控制，测量变异系数＜1%。测定受试者腰椎(L1～4)、左侧股骨颈(neck)、大转子(troch)、Ward三角区、股骨干(shaft)、全髋(total)骨密度，单位为 g/cm2，变异系数(CV)分别为:0.87%、2.20%、2.97%、1.60%、0.97%、0.99%。采用美国GE公司MG双探头SPECT/CT，按骨显像常规操作行全身骨显像检查。

1.2.2 骨质疏松诊断［8］:以 DXA T－score为金标准，T－score≤－2.5 为骨质疏松，－2.5＜T－score＜－1为骨量减少，T－score≥－1为骨量正常。体质量指数(kg/m2)=W(kg)/H(m)2;亚洲骨质疏松自我评价工具(osteoporosis self－assessment tool for asians，OSTA)=0.2×(体重－年龄)［9］。

1.3 统计学分析

通过SPSS 17.0统计软件进行数据的整理和分析。以10岁为1年龄组分别计算各组BMD值，结果以珋x±s表示。BMD及参数之间相关性用Pearson相关分析。乳腺组与对照组间BMD及参数比较用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乳腺癌组、对照组BMD水平比较

随着年龄增长，乳腺癌组、对照组BMD逐渐降低。乳腺癌组腰椎、股骨干、全髋在40～49岁组BMD低于对照组，50～80岁BMD高于对照组。乳腺癌组左侧股骨颈、大转子40～59岁年龄段BMD低于对照组，60～80年龄段高于对照组。乳腺癌组Ward三角区各年龄组BMD均低于对照组。不同年龄乳腺癌组、对照组比较BMI无显著性差异(P＞0.05)，见表 1。

表1 不同年龄乳腺癌与对照组BMD(g/cm2)及一般资料比较Table 1 Comparison of BMD(g/cm2)and baseline characteristics between breast cancer and control groups

2.2 乳腺癌组与对照组骨丢失比较

随着年龄增加，乳腺癌组与对照组腰椎及股骨BMD累积丢失率增加。乳腺癌组腰椎、股骨干、总髋骨累积丢失率40～49岁组高于对照组，50～80岁年龄段低于对照组。乳腺癌组Ward三角区骨累积丢失率高于对照组。乳腺癌组骨股颈、大转子40～59岁年龄段骨丢失率高于对照组，60～80岁年龄段则低于对照组(见表2)。

表2 乳腺癌与对照组腰椎及股骨BMD累积丢失率(%)Table 2 The accumulative bone loss percentage at different skeletal sites in breast cancer and control groups(%)

2.3 乳腺癌组不同参数与BMD的相关分析

乳腺癌组身高、体重与 BMD呈正相关(r=0.277～0.398)，与年龄及 BMD呈负相关(r=－0.441～－0.546)。BMI与BMD呈正相关(腰椎r=0.130～0.283;股骨 r=0.101～0.242)。OSTA 与BMD呈正相关(腰椎 r=0.535～0.591;股骨 r=0.382～0.592)。OSTA与BMD相关系数明显高于BMI，差异均有统计学意义(P＜0.01)。见表3。

表3 乳腺癌组不同参数与腰椎、股骨BMD相关分析Table 3 Pearson correlation analysis of predictor variables and BMD of lumbar vertebrae and femur

2.4 乳腺癌与对照组OP检出率比较

随着年龄增加，乳腺癌组、对照组OP检出率逐渐增加。对照组不同年龄段腰椎OP检出率高于乳腺癌组。50～80岁年龄段股骨OP检出率高于乳腺癌组。乳腺癌组、对照组L1～4OP检出率分别为74例(21.83%)、439例(32.37%);乳腺癌组、对照组股骨 OP检出率分别为 49例(14.99%)、277例(20.43%)。见图 1、图 2、表 4。

图1 乳腺癌组与对照组不同年龄腰椎 T－score分布比较(%)Fig．1 Comparison of L1－4 T－score distributions between breast cancer and control groups(%)

图2 乳腺癌组与对照组不同年龄股骨T－score分布比较(%)Fig．2 Comparison of femur T－score distributions between breast cancer and control groups(%)

表4 乳腺癌组、对照组不同年龄骨质疏松分布情况Table 4 Prevalence of OP in different age groups in breast cancer and control groups

3 讨论

随着乳腺癌患者生存时间的不断延长，人们开始重视存活者的生活质量，与治疗相关的骨丢失及骨质疏松骨折日益受到关注［10－12］。文献显示BMD较高者乳腺癌的发生风险也相对较高，一项入组70 878例绝经后女性和1 889例绝经后乳腺癌的荟萃分析［13］显示，腰椎和髋骨的BMD每增加一个标准差，乳腺癌患病风险分别增加 26%和 20%。Grenier等［14］的研究也提示高 BMD与乳腺癌风险增高有关。高BMD与乳腺癌关系可能基于长期高雌激素水平暴露，同时也增加乳腺癌的发病率［15］。骨密度与乳腺癌相关机制可能是受到内源性雌激素水平影响，雌激素通过与雌激素受体结合，直接调节成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收;雌激素与其受体相结合，作用于腺上皮，促使乳腺肿瘤的发生与发展［16］。本组资料显示，乳腺癌组50岁以上的腰椎、股骨干、总髋及60～80岁年龄段的大转子、股骨颈骨密度均高于对照组，但本文为横断面研究，是否高BMD与乳腺癌发病率增加有关尚无确切证据。

随着年龄增长，乳腺癌组与对照组BMD均呈快速丢失，与既往文献一致［17］。健康女性及乳腺癌患者绝经以后雌激素水平均快速下降，成骨细胞活性减低，骨形成和钙盐沉积减少;甲状旁腺素活性增加，破骨细胞活跃，骨吸收增加、转换加快，导致骨量的快速丢失。但不同年龄、不同部位乳腺癌组与对照组骨丢失仍有差别，50岁以前对照组腰椎BMD较高，50岁以后则相反，两组股骨不同部位BMD也不同。文献［18］显示骨的不同部位达到峰值的年龄及水平不同，不同骨骼部位、同一部位不同区域的皮质骨、松质骨含量不一致，骨丢失时间和比例也不同。Riggs等［19］通过QCT对健康人群体积骨密度的研究显示，女性皮质骨、松质骨骨丢失并不同步。松质骨在年轻时已开始丢失，围绝经期加速，中年以后皮质骨开始丢失。本组资料显示，对照组50～80岁年龄段腰椎、股骨骨累积丢失率高于乳腺癌组，提示健康人群与乳腺癌患者不同年龄及骨骼部位骨丢失存在差异。

体重、BMI与BMD呈正相关，是骨质疏松的重要影响因素，与国内外文献报道一致［20－22］。其机理可能与身体重量带来的机械压力、肌肉拉力及激素变化等几方面有关。较高的BMI可使骨组织所承受的机械负荷加大，减少骨吸收而刺激骨形成，有利于提高骨强度和骨矿物含量。在指南中低BMI被当作OP的危险因素，低BMI乳腺癌患者更需积极治疗干预 OP［6，8－9］。本次研究显示，BMI与 BMD 呈正相关，但随增龄变化不明显，不能反映随着增龄女性骨快速丢失及OP患病率的增加。OSTA与BMD相关系数明显高于BMI，提示OSTA对女性乳腺癌OP风险预测明显优于BMI。OSTA是根据年龄和体重计算筛选OP高危人群的一种简便方法，对亚洲国家妇女进行OP的危险性筛选时效果较好［23］。原发性OP诊治指南推荐OSTA作为评估骨质疏松风险的工具［9］。笔者对成都地区健康中老年女性OP筛查中使用OSTA效果较好，可作为骨质疏松DXA检查人群初筛工具［24］。综上OSTA可作为乳腺癌OP风险预测工具之一。

乳腺癌化疗和内分泌治疗会降低患者的血清雌激素水平，加速骨流失，造成骨质疏松和骨折风险增加［25－26］，但不同文献报道不完全一致。Ferreira等［27］以112例乳腺癌和224例健康人群为研究对象，结果表明股骨颈低骨量和OP患病率远高于对照组达，但健康对照样本较少，没有进行不同年龄分层比较。Peppone等［28］对550例乳腺癌和6 673例无肿瘤人群对比中发现，乳腺癌患者发生OP(OR=1.32)和跌倒(OR=1.23)几率更高。乳腺癌、非肿瘤组OP分别为33.4%和27.7%，但此研究也没有进行年龄分层，乳腺癌组年龄明显高于非肿瘤组。本组乳腺癌患者40～49岁组OP发生率较低，但腰椎、股骨低骨量人群分别占30.43%和27.91%，对照组腰椎、股骨低骨量人群分别占15.76%和28.26%，提示女性40岁以后应重视骨质疏松防治。不同文献之间差异的因素包括乳腺癌及健康人群样本量大小、年龄及其他OP危险因素分层对比、治疗方法的影响等。

本文结果显示50岁以后乳腺癌组BMD高于对照组，OP患病率低于对照组。原因可能包括:乳腺癌患者确诊前BMD高于健康人群;确诊乳腺癌后内分泌及相关治疗可引起骨丢失增加，但患者同时进行OP了治疗;健康女性绝经后亦处于骨快速丢失期但忽视了OP的防治。本次研究也存在一定的不足，为横断面研究，没有考虑治疗方法及时间的影响，同时也没有讨论BMD改变对骨折风险影响。