正常体质量指数的多囊卵巢综合征与胰岛素抵抗相关的危险因素分析

于婧璐，侯丽辉，孙淼，王颖

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是育龄期女性常见的妇科内分泌疾病，其主要的临床表现为高雄激素血症或临床高雄激素体征、稀发排卵或无排卵以及卵巢多囊样改变。PCOS具有高度异质性，影响多种人体机能，可导致肥胖、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、高胰岛素血症、代谢综合征等糖脂代谢紊乱相关并发症。IR是PCOS主要的临床表现之一，肥胖是诱发IR的主要因素，但是瘦型PCOS中有30%的患者出现IR[1]。所以，肥胖不是PCOS患者并发IR的必要致病因素。此项研究分析正常体质量指数（body mass index，BMI）的PCOS患者伴或不伴IR的临床特征、性激素以及糖脂代谢水平的差异性，分析正常BMI的PCOS患者临床特征和生化水平与稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMAIR）的相关性，探讨正常BMI的PCOS发生IR的影响因素，为预防和治疗PCOS提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年3月—2019年5月就诊于黑龙江中医药大学附属第一医院妇科门诊的PCOS患者。根据中国肥胖问题工作组数据汇总分析协作组所划分的正常、超重、肥胖的BMI界限[2]，正常BMI为18.5～23.9 kg/m2，超重和肥胖的BMI分别为24.0～27.9 kg/m2和≥28.0 kg/m2，选取正常BMI的PCOS患者共203例。根据HOMA-IR参考标准，将患者划分为2组，HOMA-IR≥2.69为PCOS伴IR组（IR组，50例）；HOMAIR＜2.69为对照组（153例）。

1.2 诊断标准 PCOS诊断标准参照2003年鹿特丹标准[3]：①稀发排卵和（或）无排卵；②高雄激素的临床表现和（或）高雄激素血症；③超声提示卵巢呈多囊样改变：一侧或双侧卵巢直径2～9 mm的卵泡≥12个，和（或）卵巢体积≥10 mL。具备以上3项中的2项，并排除其他引起雄激素过多的相关疾病，如先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤等。IR的诊断指标[4]：HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（μIU/mL）/22.5，HOMA-IR≥2.69即为IR。

1.3 临床特征以及生化指标 ①临床特征：年龄、腰围（WC）、臀围（HC）、腰臀比（WHR）=WC/HC；②性激素水平：所有患者于月经周期第3～5天采静脉血测量黄体生成素（LH）、卵泡生成激素（FSH）、泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、睾酮（T）、硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）、雄烯二酮（AND）、性激素结合球蛋白（SHBG），计算LH/FSH；③脂代谢指标：所有患者禁食水8 h以上，于次日上午8：00—9：00测量空腹三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、尿酸（UA）；④糖代谢指标：嘱患者禁食水8 h以上，于次日8：00—9：00空腹测量血糖（FPG）和胰岛素（FINS）水平，采血后嘱患者口服75 g葡萄糖（5 min内服完），分别于服糖后30、60、120、180 min采血，测定血糖和胰岛素水平。

1.4 统计学方法 采用SSPS22.0进行统计学处理。定量资料呈正态分布以均数±标准差（x±s）表示，组间均数比较采用独立样本t检验。若不符合正态分布，以中位数（四分位间距）[M（Q）]表示，组间比较应用秩和检验。符合正态分布数据相关性采用Pearson相关分析；非正态分布数据采用Spearman相关分析，r或rs值0.00～0.30为不相关或相关性弱；0.30～0.60为低度相关；0.60～0.80为高度相关；0.80～1.00为相关性强[5]。危险因素分析采用多因素Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床指征比较 2组年龄比较差异无统计学意义，IR组WC、HC、WHR高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组临床特征比较 （x±s）

2.2 2组性激素水平比较 IR组AND高于对照组，SHBG、FSH低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），其余指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 2组糖代谢指标比较 IR组FPG以及餐后60、120min血糖高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。IR组FINS以及餐后30、60、120、180 min胰岛素水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 2组脂代谢水平比较 2组TC比较差异无统计学意义（P＞0.05），IR组TG、LDL-C、UA水平高于对照组，HDL-C低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.5 正常BMI的PCOS患者的临床特征、性激素和脂代谢水平与HOMA-IR的相关性分析 WC、HC、UA、TG与HOMA-IR呈低度正相关（r分别为0.430，0.425，rs分别为0.316和0.301，P＜0.05），SHBG、HDL-C与HOMA-IR呈低度负相关（rs=-0.358，r=-0.394，P＜0.05）。WHR、AND、LDL-C与HMA-IR呈弱正相关（r分别为0.270，0.185和0.251，P＜0.05），年龄、FSH、LH、LH/FSH、E2、T、DHEAS、TC与HOMA-IR无关 （r分 别 为 -0.065，-0.121，0.038，0.047，0.018，0.098，-0.001和-0.006，P＞0.05）。

表2 2组性激素水平比较

表3 2组糖代谢指标比较

表4 2组脂代谢水平比较

2.6 多因素Logistic回归分析正常BMI的PCOS患者IR相关的影响因素 因变量为HOMA-IR（≥2.69为1，＜2.69为0），将与对照组比较差异有统计学意义的指标作为自变量：WC、HC、WHR、AND、SHBG、TG、HDL-C、LDL-C、UA应用逐步向前法分析。正常BMI的PCOS患者的WC（OR=1.108，95%CI：1.024～1.198，P＜0.05） 是其发生IR的危险因素，HDL-C（OR=0.068，95%CI：0.007～0.637，P＜0.05）是其发生IR的保护因素。见表5。

表5 正常BMI的PCOS患者发生IR的多因素Logistic回归分析

3 讨论

PCOS除了影响育龄期女性的生育功能外，还会引起一系列的代谢功能紊乱，其中与IR相关的代谢疾病发病率较高[6]。PCOS伴IR的患者多表现为肥胖，但正常BMI的PCOS伴IR的发病率约为30%[7]。本研究结果显示，正常BMI的PCOS患者中有24.63%（50/203）伴IR。目前评估胰岛素代谢的金标准是正常血糖高胰岛素钳夹技术，但是由于费用昂贵、操作复杂，所以在临床上推广受限。本研究应用的方法是HOMA-IR的计算，是目前临床上广泛应用的方法，用于胰岛素代谢的评估。由于正常BMI的PCOS也可以发生IR，所以无论患者胖瘦都应进行胰岛素代谢的检测，评估患者的糖脂代谢情况。

PCOS伴IR的患者多表现为腹型肥胖、高雄激素血症以及SHBG水平的降低。本研究伴IR组的患者WC、HC、WHR水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。IR组中AND水平升高，SHBG水平降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。且WC、HC和SHBG与HOMA-IR有相关性。这表明正常BMI的PCOS伴IR患者虽然BMI正常，但存在脂肪分布异常，呈中心型分布。同时IR也可以影响AND和SHBG在血清中的表达。本研究发现，与对照组患者相比，IR组患者有较为明显的雄激素紊乱；正常BMI的PCOS伴IR患者可出现较严重的脂代谢紊乱情况，与不伴IR的患者相比TG、LDL-C水平升高，HDL-C水平降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。正常BMI的PCOS伴IR的患者增加了患心脑血管的风险，这与高金金等[8]的研究一致。这可能是由于IR患者脂肪细胞上的胰岛素受体敏感性降低，抗脂解作用受到抑制，导致脂代谢异常。IR不仅可以影响PCOS患者的糖脂代谢，也可以影响肾脏的代谢，IR对UA水平有负向调节作用，这个观点在高海杰等[9]的研究中已得到证实。本研究结果也显示，正常BMI的PCOS患者中，伴IR的PCOS患者UA水平高于不伴IR患者，UA与HOMA-IR有相关性。本研究的研究对象为正常BMI的PCOS患者，结论集中于正常BMI的PCOS的临床表现，为今后瘦型PCOS患者的诊断和治疗提供较为可靠的依据。

2007年美国糖尿病协会颁布的《糖尿病诊断标准》指出，PCOS是诱发2型糖尿病的危险因素，独立于肥胖和遗传因素[10]。瘦型的PCOS患者也可出现糖耐量减低和2型糖尿病，其中IR是血糖受损的重要环节。本研究观察血糖、胰岛素代谢情况，IR组的PCOS患者FPG，120min血糖水平，FINS，30、60、120、180min胰岛素水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。这可能是由于IR组患者胰岛素分泌功能处于代偿阶段，虽然胰岛素水平的升高能抑制血清中葡糖糖的水平，但胰岛素介导的葡萄糖摄取和产生的代谢能力降低，所以与对照组患者相比，FPG和120 min血糖水平较高。

本研究结果显示，WC水平升高和HDL-C水平的降低是正常BMI的PCOS患者发生IR的危险因素。其发生机制可能是由于PCOS患者脂肪分布形态表现为四肢脂肪含量较低，腰腹部脂肪含量多的中心型肥胖形态[1]。由于脂肪大量堆积于腹部，致使内脏脂肪增多，内脏脂肪细胞的异常堆积可能导致脂质毒性，引起氧化应激和炎症反应。其特征是过量的游离脂肪酸（FFA）沉积在异常位置，如肝脏和肌肉，过多的FFA抑制了胰岛素的敏感性，降低了肝脏对胰岛素的代谢功能，导致IR发生发展。同时，HDL-C是心脑血管疾病的防御脂蛋白，HDL-C水平降低，引起体内脂质堆积，多余的脂质沉积于分泌胰岛素的靶向器官，导致胰岛素敏感性降低，形成IR。因此，WC作为评估中心肥胖的指标，WC水平升高增加了正常BMI的PCOS患者诱发IR的风险。HDL-C是IR的保护因素，HDL-C水平的降低则增加患IR的风险。

综上，IR是PCOS主要的病理表现和诱发内分泌紊乱的重要环节。正常BMI的PCOS伴IR的患者表现出较为严重的糖脂代谢紊乱和较高的雄激素水平。因此，明确正常BMI的PCOS患者的糖脂代谢情况是PCOS诊断过程中的重要一步，应避免漏诊，延误病情，影响PCOS患者的治疗。对于正常BMI的PCOS患者，WC水平的升高以及HDL-C水平的降低可以增加患IR的危险。所以，观察PCOS患者的脂肪分布情况和测量WC值可以作为一个参考因素应用到正常BMI的PCOS伴IR患者的诊疗过程中。