重度子痫前期患者血清GAS6与其他炎症因子的相关性研究

刘力，张敬蕊，陈莹

子痫前期（preeclampsia，PE）是妊娠期特有疾病之一，中国人群发病率为4.2%［1］。PE以子宫螺旋动脉重铸障碍、内皮损伤和局部缺血为基本病理变化，呈现全身炎症反应，严重危害母婴健康。生长停滞特异性基因产物6（growth arrest−specific 6 protein，GAS6）是一种与血管炎症密切有关的分泌蛋白，隶属于维生素K依赖的蛋白家族，在生殖细胞、神经细胞、胎盘以及血管等多种组织和细胞中表达［2］。研究显示，GAS6参与重度子痫的发病过程，可能与炎症反应机制有关［3］。本研究通过检测重度子痫前期患者和正常妊娠女性血清GAS6、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、白细胞介素6（interleukin 6，IL−6）、IL−10以及IL−18指标之间的相关性，探讨GAS6参与重度子痫前期患者炎症反应的病理机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月—10月于我院进行分娩的产妇133例，其中病例组77例，为重度子痫前期患者，对照组56例为正常妊娠临产产妇。纳入标准：以人民卫生出版社第9版《妇产科学》对子痫前期的诊断标准为判定依据，孕20周后首次出现，时间间隔6 h，至少出现2次血压≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），尿蛋白定量≥0.3 g/24 h或尿蛋白定性≥（+）。伴有下面任何一种表现即诊断为重度子痫前期：（1）收缩压≥160 mmHg和（或）舒张压≥110 mmHg。（2）肝酶异常，丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平高于正常参考值2倍以上。（3）肾功能受损，尿蛋白＞2.0 g/24 h，血肌酐浓度高于正常参考值2倍以上。（4）血小板计数持续性下降，低于100×109/L。排除标准：（1）患者孕前患有高血压、心脏病、甲状腺疾病、肾脏疾病以及糖尿病等内科疾病。（2）双胎妊娠。（3）有复发性流产病史。

1.2 检测方法 入组孕妇入院后空腹采集肘正中静脉血4 mL，血液凝固后，3 500 r/min离心15 min，提取血清−80℃冻存。全自动生化分析仪比浊法检测CRP，酶联免疫吸附试验（ELISA）测血清GAS6、IL−6、IL−10和IL−18水平，严格按说明书操作。血清GAS6试剂盒购自美国Cloud−Clone Corp公司。IL−6、IL−10和IL−18检测试剂盒购自南京凯基生物公司。

1.3 统计学方法 采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，2组间比较用独立样本t检验。多元线性回归分析用于评价血清GAS6水平与其他风险指标的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床特征比较 病例组入组孕周短于对照组，收缩压和舒张压、尿蛋白、IL−6、IL−18水平升高，而IL−10和GAS6水平降低（P＜0.05），年龄、体质量指数及CRP水平差异无统计学意义，见表1。

2.2 GAS6与其他风险指标的相关性分析 GAS6与上述单因素分析有意义的风险指标进行多元线性回归分析，IL−6与GAS6呈负相关，差异有统计学意义（R2=0.561，F=22.796；β=−0.215，95%CI：−0.406～−0.024；P＜0.05），见表2。

3 讨论

子痫前期的病因学说包括子宫螺旋小动脉重铸不足、炎症免疫过度激活、血管内皮细胞损伤、遗传因素、营养缺乏以及胰岛素抵抗等多个方面。其中，炎症反应过度激活，从而引发血管内皮损伤是PE的基本病理变化。子痫前期的病理进展过程中，CRP能够刺激单核细胞释放IL−6等炎症介质，还可以刺激血管内皮细胞上调黏附因子的表达。IL−6作为一种重要的促炎因子，可以加快炎症细胞的迁移并黏附在血管内皮细胞上，引起血管内皮损伤；同样，IL−18作为一种促炎因子，在高血压、动脉粥样硬化等进展过程中具有重要功能。研究显示，高血压患者血清IL−18水平明显增加，且与患者血压水平呈正相关［4］。降压治疗后，血清IL−18水平显著下降，提示高血压疾病实质上就是不同严重程度的炎症状态［5］。IL−10是发挥抗炎作用的细胞因子，通过抑制NF−κB表达及其他细胞因子、趋化因子等炎症介质产生，抑制炎症反应［6］。本研究中病例组IL−6和IL−18升高显著，IL−10水平降低幅度较小，表明IL−10参与炎症抑制作用较弱，可能需要协同其他细胞因子参与炎症过程。CRP作为特异性较差的炎症因子，在本项研究中与对照组差异亦无统计学意义，可能与其干扰因素较多和病例数较少有关。

Tab.1 Comparison of general data between two groups表1 病例组与对照组一般指标比较 （±s）

Tab.1 Comparison of general data between two groups表1 病例组与对照组一般指标比较 （±s）

＊P＜0.05

组别n 年龄（岁）入组孕周（周）体质量指数(kg/m2)收缩压(mmHg)

Tab.2 Correlation of GAS6 and other risk factors表2 血清GAS6与其他风险指标的相关性

GAS6能够调节内皮细胞功能，影响血管炎症的发生。GAS6参与炎症反应的作用机制尚存在争论，GAS6重要的功能是限制TAM受体活化，发挥促炎作用还是抗炎作用取决于不同的细胞类型［7］。动物实验显示，GAS6基因敲除可降低硅诱导的肺部炎症，提示GAS6有促炎作用［8］。而外源性给予重组GAS6可降低碘化钠诱导的小鼠甲状腺组织中淋巴细胞浸润，血清TNF−α、IL−6等炎症因子减少及细胞凋亡［9］。体外细胞培养条件下，GAS6可作用于单核细胞上Mer受体，激活PI3K/Akt信号通路，抑制促炎细胞因子TNF−α、IL−6和IL−1的表达［10］。培养的树突细胞中加入TLRs激动剂和GAS6共孵育后，树突细胞TLRs活化明显受抑［11］。由此可见，不同组织细胞，体内体外实验之间仍存在差异。本研究结果显示，病例组血清GAS6水平低于对照组，提示GAS6发挥了抗炎因子的作用。IL−6是重要的炎症因子，多元线性分析提示GAS6与IL−6存在显著负相关，提示GAS6有抗炎保护作用，其表达水平一定程度上可用于评估炎症反应的严重程度。