质子泵抑制剂不良反应的研究进展

韦立锋

【中图分类号】R543【文献标识码】B【文章编号】1672-3783（2020）03-09--01

质子泵抑制剂（ PPI）作为抑酸剂常用于急、慢性消化系统疾病的治疗和预防。质子泵抑制剂（ PPI） 曾被认为是一种相对安全、药品不良反应（ ADR）小的药物。但近年来，随着PPI在临床的广泛使用，甚至出现不合理用药现象和滥用趋势，其各种不良反应的报道不断增多，一些新的、严重的不良反应陆续被发现，本文拟对近几年发现的新的、严重的ADR综述如下，以期引起临床足够重视。

1 肠道感染

PPIs 的应用与肠道感染的发生存在相关性。人体消化道是与外界相通的一个开放系统，每日都会接触到大量的病原微生物，但除幽门螺杆菌外，多数细菌无法适应胃内酸性环境。PPI可减少胃酸分泌，使得胃酸灭菌作用下降;延长胃排空时间，增加细菌进入机体的机会，增加消化道以及全身感染的发生率，尤其是大剂量长期使用的患者。常见感染包括难辨梭菌感染和小肠细菌过度生长。朱苗苗等[1]的回顾性 Meta 分析显示，使用 PPIs 患者艰难梭菌感染率明显高于未使用 PPIs 患者，差异有统计学意义。Watson 等[2]的多中心回顾性队列研究也证实，长期使用 PPIs 能显著增加艰难梭菌感染的机会。可见，使用 PPIs 可能改变肠道微生物菌群，增加肠道受细菌感染的风险。

2 肺部感染

PPI的长期应用，使得胃内长期处于低酸状态，对细菌的灭活作用下降，从而使胃内处于有菌状态。当发生生理性或病理性胃食管反流、或实施治疗性干预时（如放置胃管、气管内插管等），含菌胃内容物会反流至咽喉部，随之误入肺，从而导致肺部感染。

近年来研究结果显示，PPI 的应用可增加社区获得性肺炎或医院获得性肺炎的患病风险。国外一项基于23个随机对照试验及 8 个观察性研究的荟萃分析结果显 示，PPI 的使用可增加肺炎发生的总体风险 （ OR = 1.27，95% CI = 1.11 ～ 1.46，I2 = 90. 5% ）[3]。Hermos 等[4]对71 985 例应用PPI的老兵的研究结果显示，早期和大剂量应用 PPI者的CAP患病风险明显增加。Herzig 等[5]对 1676 例患者的队列研究结果显示，PPI的短期应用与HAP存在着较大关系，PPI的使用增加了HAP的患病风险（OR = 2.7，95% CI=1.4～5.4）。

3 骨质疏松症

实验证明，服用PPI会导致胃酸过少，影响钙离子在小肠的吸收，从而导致血钙降低。有研究者认为，服用PPI使 胃内pH升高，影响食物中钙的吸收，导致骨密度下降。早在 2010 年5月，FDA就发布了一项安全声明，警惕PPI引起的潜在的骨折风险，并且建议PPI治疗疗程不宜超过14天，一年不超过3个疗程。Paik等[6]纳入55545例女性参与者的前瞻性研究结果显示，PPI 的使用增加了椎體骨折的风险，且随着疗程增加，椎体骨折风险也增加。

4 低镁血症

长期使用 PPIs可导致低镁血症。甘国保和雷招宝[7]对 36 例由 PPIs 引起低镁血症患者的研究显示，不同日常使用剂量的 PPIs 均可增加患者低镁血症的发生风险。美国FDA和欧盟药品管理局（EMA）最近两年陆续发布通告，提醒使用PPI 3个月以上会有低镁血症的风险。低镁血症是可能的不良反应，发生频率未知。严重表现主要有疲劳、手足搐搦、谵妄、惊厥、头晕及室性心律失常。因此，对于需要长期治疗的患者，特别是那些同服用地高辛或其他可能导致低镁血症药物（如利尿剂）的患者，医务人员应当考虑在开始PPI治疗前进行血镁浓度测定，并在治疗期间定期检查。

5 维生素B12缺乏

食物中维生素 B12需要经过胃酸及胃蛋白酶水解才能与食物蛋白分离，游离维生素 B12与R蛋白及内因子结合后在回肠末端被吸收。PPIs可升高胃内pH值、降低胃内酸度，通过影响胃蛋白酶和R蛋白的活性减少机体对食物维生素 B12的吸收。Lam 等[8]的研究显示，与未服用 PPIs 患者相比，长期服用 PPIs 患者发生维生素B12缺乏症的发生风险高4倍。Feedberg等[9]对约21万人持续15年的随访调查研究发现，PPIs使用 2 年以上患者维生素 B12缺乏症的发生风险增加 65%。由此可见，长期服用 PPIs 患者是发生维生素 B12缺乏症的高风险人群。维生素 B12缺乏可导致痴呆、神经损伤、贫血等多种严重并发症。因此，应监测长期使用 PPIs 患者的维生素 B12水平，必要时补充维生素 B12。

6 痴呆

PPIs 的使用可能与痴呆相关。Gomm 等[10]对 73 679 例 75 岁以上基线时未患痴呆患者的研究发现，其中2950例连续服用 PPIs 超过18个月，以18个月作为一个随访周期，与未服用 PPIs 对照组相比，服用 PPIs 患者的痴呆发生风险显著增高。长期使用 PPIs导致痴呆的具体机制尚不明确，林素娜和厉有名[11]认为，可能与PPIs 能够改变β-淀粉样斑块形成过程有关。现有研究结论仅可提供PPIs与痴呆发生的统计学关联，并不能证明 PPIs 可直接导致痴呆，为了评估老年群体PPIs 与痴呆的因果关系，尚需随机前瞻性的临床研究证据。

7 急性间质性肾炎

何谨[12]共检索到9篇文献15例关于泮托拉唑致急性间质性肾炎的个案报道。男性多于女性，男女比例为2：1;50岁以上患者有11例（占73.33%）;大多数发生在用药后3周（占66.67%）。结论：泮托拉唑致急性间质性肾炎，可能与 性别、年龄、长期反复用药有关。因此，老年患者特别是老年男性患者使用该药时，应加强药学监护，尽可能早发现、早诊断、早治疗，改善患者的预后。

综上所述，随着PPI的广泛应用，其产生的不良事件有所增加。建议医师在用药前，应明确用药指征，评估患者的基础状况，优化给药方案，在不影响疗效的前提下，尽可能选择小剂量、短疗程; 如病情需要长期治疗，应加强用药期间的监测，尤其是长疗程患者、老年患者及高危患者（ 如心律失常、肝硬化等）。同时，医院应加

强 PPI 的专项管理，定期对 PPI 处方的合理性进行点评，有条件的医院最好能做到临床药师前置处方审核，使 PPI 的临床应用更合理。

参考文献

朱苗苗，李慧兰，罗佳，等.质子泵抑制剂的使用与艰难梭菌感染风险相关性的 Meta 分析[J].中国循证医学杂志，2016，16（ 3）

Watson T，Hickok J，Fraker S，et al. Evaluating the Risk Factors for Hospital-Onset Clostridium difficile Infections in a Large Healthcare System[J]. Clin Infect Dis，2018，66 （ 12 ）

Eom CS，Jeon CY，Lim JW，et al. Use of acid-suppressive drugs and risk of pneumonia： a systematic review and meta-analysis[J].CMAJ，2011，183（ 3）

Hermos JA，Young MM，Fonda JR，et al. Risk of community-acq uired pneumonia in veteran patients to whom protonpump inhibitors were dispensed[J].Clin Infect Dis，2012，54（ 1）

Herzig SJ，Doughty C，Lahoti S，et al. Acid-suppressive medication use in acute stroke and hospital-acquired pneumonia[J].Ann Neu rol，2014，76（ 5）

Paik JM，Rosen HN，Gordon CM，et al. Proton pump inhibitor use，H2 -receptor antagonist use，and risk of incident clinical vertebral frac-ture in women[J]. Calcif Tissue Int，2018.

甘國保，雷招宝.质子泵抑制剂与低镁血症[J]. 国际药学研究杂志，2017，44（ 4）

Lam JR，Schneider JL，Zhao W，et al. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 defici- ency[J].JAMA，2013，310（ 22）

Feedberg DE，Kim LS，Yang YX. The Risks and Benefits of Long- term Use of Proton Pump Inhibitors： Expert Review and Best Practice Advice From the American Gastroenterological Associa-tion[J].Gastroenterology，2017，152（ 4）

Gomm W，von Holt K，Thomé F，et al. Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of Dementia： A Pharmacoepidemiological Claims Data Analysis[J]. JAMA Neurol，2016，73（ 4）

林素娜，厉有名.长期应用质子泵抑制剂可能增加痴呆发生风险的研究现状[J]. 中国临床药 理 学 杂 志，2017，33 （ 9 ）

何 谨，王金华，徐丽丽，等.泮托拉唑致急性间质性肾炎分析与风险管理[J].中国医院用药评价与析，2016，16（4）