重症监护病房患者耐碳青霉烯类肠杆菌定植情况及对感染的危险因素分析

李纾 郭辅政 赵秀娟 安友仲 朱凤雪

北京大学人民医院重症医学科创伤救治中心（北京100044）

肠杆菌是医院内获得性感染最常见的致病菌，发病率及病死率均较高。由于产超广谱β内酰胺酶耐药菌的广泛出现，碳青霉烯类抗生素被视作是对抗耐药肠杆菌的“最后防线”[1]。但是，包括此类抗生素在内的多种广谱抗生素滥用，诱发了耐碳青霉烯类肠杆菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）的出现。这类超级耐药菌自2001年被发现后，在世界范围内迅速传播[2]。根据中国耐药菌监测网2015年报告显示，大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌是我国最常被检出的两种革兰阴性杆菌，它们对碳青霉烯类抗生素的耐药率分别为1.9%和7.6%。在许多大城市中，耐药率可高达20%以上。可用于对抗CRE 感染的抗生素极少，且已经出现耐药现象。因此，在降低CRE 感染率的各种感染控制措施中，预防性措施有极为重要的意义，其收益/投入比例也是最高的[3]。重症患者是CRE 感染的高发区域，对患者情况进行分析，寻找感染高危因素以及预测感染的理想指标，有利于临床早期关注高危患者，有针对性的加强感染控制措施[4]。本研究对重症监护病房（intensive care unit，ICU）患者感染CRE的高危因素进行分析，并探索了入ICU 时CRE 定植阳性预测CRE 感染的价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象以2016年4月至2017年12月间我院收治的所有ICU 患者为研究对象，排除标准：（1）年龄＜18岁；（2）围产期妇女；（3）住ICU 时间＜48 h；（4）入ICU 前已经明确诊断CRE 感染；（5）临床资料缺失。

1.2 CRE 感染诊断标准患者血培养及其他无菌部位检出CRE 阳性，可确认为感染；尿、痰和伤口感染根据美国疾病控制与预防中心和国家健康安全网（Centers for Disease Control and Prevention/National Healthcare Safety Network，CDC/NHSN）标准[5]以及我国卫生部门于2001年颁布的《医院感染诊断标准（试行）》判定。

1.3 判断CRE 定植的标准患者入ICU后，采集肛拭子进行培养。CRE 培养阳性且患者不符合感染标准则判断为定植。

1.4 细菌培养与药敏实验标本接种于加入亚胺培南或美罗培南的中国蓝琼脂培养基（购自上海广锐生物科技有限公司），24 h后观察细菌生长情况并分离菌株。采用Vitek 2 全自动微生物分析系统（法国bioMérieux公司）进行菌株鉴定和药敏试验，部分药敏试验采用K-B 纸片扩散法。同一患者仅选取首次培养分离的菌株。

1.5 其他相关治疗措施在整个研究期间，所有确诊CRE 携带或感染的患者，后续均接受集束化感染控制措施至患者出院，包括隔离、消毒、手卫生、强化感染控制教育等，并严格实施抗生素降阶梯治疗方案。

1.6 观察指标患者基本人口学特征包括性别、年龄、急性生理和慢性健康评分II（acute physiology and chronic health evaluation II，APACHE II）；基础疾病包括手术情况、基础疾病、CRE 定植情况；治疗相关指标包括感染前免疫抑制剂治疗时间、是否接受血液透析、抗生素使用情况、机械通气时间；预后相关指标包括住ICU 时间、CRE 感染率、ICU内病死率。

1.7 统计学方法使用SPSS 20.0进行数据分析。计量资料用均数±标准差以及中位数（四分位数间距）表示；计数资料用绝对频数及百分数表示。正态分布的计量资料采用Studentt检验，非正态分布的计量资料采用秩和检验，率的比较采用χ2检验。多因素分析采用Logistic 回归分析。CRE定植对患者感染的预测价值采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线来评价。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料本研究共纳入研究对象3 211例，其中诊断CRE 感染患者共57例，总感染率为1.8%。每月感染率最低为0，最高为4.3%（7/162，2016年4月）。CRE 感染患者28 天病死率为29.8%（17/57），高于非CRE感染患者（8.8%，278/3 154），差异的显著性有统计学意义（χ2= 7.520，P= 0.016）。所有患者中，接受肛拭子筛查的患者共2163例，这些患者中发生CRE 感染者共50例。定植阳性的患者共255例，定植组患者感染率显著高于非定植组患者（5.1%vs.1.9%，χ2=9.939，P=0.004）。

将接受主动筛查的患者根据是否发生CRE 感染分为感染组（n= 50）和非感染组（n= 2 113）。对比两组患者基础临床情况，统计结果显示，感染组患者APACHEⅡ评分和入ICU 时CRE 定植阳性率较高，与非感染组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 患者入ICU后临床特点比较统计结果显示，CRE 感染组患者应用碳青霉烯类、三或四代头孢菌素类以及氟喹诺酮类抗生素比例较高（54.0%vs.21.3%）、感染前机械通气累计时间和感染前住ICU 时间较长，与非感染组患者相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 CRE 感染高危因素分析根据上述结果，将两组间差异具有统计学意义的参数作为自变量，以是否发生CRE 感染为因变量，进行二元Logistic回归分析。结果显示APACHE II 评分高，CRE 定植阳性以及使用碳青霉烯类、三或四代头孢或者氟喹诺酮类抗生素是CRE 感染的独立危险因素。见表3。

2.4 预测CRE 感染的分析ROC 曲线分析结果显示，CRE 定植阳性预测患者发生感染的曲线下面积为0.684（95%CI：0.603～0.766，P＜0.001）；CRE 定植阳性联合应用抗生素治疗因素的曲线下面积为0.765（95%CI：0.705～0.825，P＜0.001）。见图1。

表1 患者基础临床情况比较Tab.1 Comparison of baseline characteristics

表2 患者入ICU后临床特点比较Tab.2 Comparison of clinical characteristics in ICU

表3 影响CRE 感染的多因素回归分析Tab.3 Summary of risk factors associated with CRE infection

图1 CRE 定植阳性，以及CRE 定植阳性联合应用抗生素治疗预测CRE 感染率的受试者工作特征曲线图Fig.1 Working characteristic curve of CRE positive and cre positive combined with antibiotic therapy in predicting CRE infection rate

3 讨论

近年来，随着碳青霉烯类药物的广泛应用，CRE 检出率逐年大幅升高。美国全年CRE 发病率为2.93/100 000 人次[6]。据中国耐药菌监测网2015年报告，全国耐亚胺培南肺炎克雷伯杆菌的检出率为6.8%，较2014年的4.8%明显升高。本研究的结果显示我院2015年至2017年间，CRE总感染率为1.45%，每月最高感染率可达4.32%。MCCONVILLE 等[7]研 究 中326例ICU 患 者30 d CRE 感染率为8%。多重耐药菌引起的院内感染，已经成为公众健康的巨大威胁，并且给越来越严峻的抗生素耐药情况带来了更大的挑战[8]。对比检出率和感染率，可以看出携带CRE的人群，大部分是无感染症状的定植状态，容易被忽略，成为潜在的传播源[9-10]。病房和医院内的克隆传播[11]，尤其在ICU 中，患者由于自身临床特点，是病情重、免疫力低、耐药菌感染高发的群体，更容易出现CRE 感染[12]。目前可用于CRE 感染治疗的药物极少，而且替加环素等药物极易发生耐药。因此，了解CRE 感染的危险因素，早期关注感染高危患者，预防性实施多种感控措施，对于降低CRE 感染率有重要的意义。

本研究中，感染CRE的患者定植率高达22.0%，远远高于最终发生CRE 感染的患者；非感染患者中，也有11.5%携带CRE。其他研究结果显示，住院患者的CRE 携带率可高达7.5%[13]；而CRE 定植的患者，最终发生感染的比例可高达16.5%[14]。因此，重视CRE 携带者，必要时对高危患者进行主动筛查明确携带状态，对于降低最终CRE 感染率有重要的临床价值。

本研究分析结果显示，APACHEⅡ评分高是CRE 感染的独立危险因素。随着医学科学的进步，ICU 中救治的患者病情危重程度逐年加重。这些患者往往辗转了多个医疗机构和不同的临床科室，接受更多的侵入性检查和治疗，接受多种药物（包括多种抗感染药物）治疗，患病时间长，免疫力低下[15]。本研究统计的结果中，CRE 感染者接受手术和血液透析治疗的比例高于非感染患者；住ICU 时间显著长于非感染患者，接受免疫抑制治疗的患者比例也更高。

抗生素滥用是诱发细菌出现耐药最重要的原因[16]。本研究结果显示，长时间（超过3 d）应用碳青霉烯类、三代或四代头孢菌素类以及氟喹诺酮类抗生素，是CRE 感染的独立危险因素。由于产ESBL 耐药肠杆菌的出现，碳青霉烯类、联合酶抑制剂的头孢三代或四代药物成为院内抵抗耐药菌感染的主力军[17]。患者住ICU 期间，接受较多侵入性操作和治疗较多，包括机械通气、深静脉置管、尿管等，随着留置时间延长，呼吸机相关肺炎、血行感染以及尿路感染等发病率迅速升高。在我们研究中，几乎所有患者都接受了以上3 种侵入性措施。由于对照组病例数不足，本研究未纳入以上因素进行统计学分析。另外，其他多个文献也报道，接受侵入性操作的患者感染发生率极高[18-20]。这就导致大部分ICU 患者需要接受抗感染治疗，极大的增加了诱发细菌耐药的风险。

综上所述，CRE 感染率有逐年升高的趋势，而治疗上则存在重重困难，在临床上，医生应该重视CRE的预防。CRE 定植阳性，病情危重（APACHEII 评分高），接受碳青霉烯类、三代或四代头孢菌素和氟喹诺酮类抗生素治疗时间较长，以及机械通气时间较长是患者发生CRE 感染的独立危险因素。应该格外关注高危患者，采取积极的感染控制措施，以减少CRE的感染率，最终达到改善患者预后的目的。