替诺福韦酯与替比夫定在乙型肝炎病毒母婴阻断中的疗效对比

徐贤丽 劳晓洁 张春兰 王佳洁 罗淑铭 陈茂伟

1广西医科大学附属武鸣医院感染性疾病科（南宁530199）；2广西医科大学第一附属医院感染性疾病科（南宁530021）

乙肝是全球重要公共卫生问题之一，全球的HBV感染1/3源自母婴传播，我国属于HBV中流行区，母婴传播导致30% ～ 50%HBV流行［1-2］，为达到2030年“消灭肝炎”目标，阻断HBV母婴传播显得尤为重要［3-4］，其中妊娠期抗病毒治疗、降低母体血清病毒载量则是母婴阻断一项重要措施。替比夫定（telbivudine，LdT）在中国上市已久，属于美国FDA药物妊娠安全性分类的B类药物，相关学者就LdT阻断母婴传播疗效的研究结果表明LdT可有效降低HBV母婴传播发生率、安全性良好［5］。替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）是一种新型核苷酸逆转录酶抑制剂，具备抗病毒效力强、耐药屏障高、安全性强、FDA妊娠药物危险分级B级、药物费用低等各项特点，是目前国内外慢乙肝防治指南共同推荐的一线抗病毒药物［2，6-7］。研究证实 Aspen Port Elizabeth（Pty）Ltd 生产的TDF抗HBV疗效良好［8-9］，但因其价格昂贵在国内应用受限，2017年国产TDF上市扩大了其应用，LIANG等［10］研究指出国产TDF 48周的疗效和安全性与原研药相当。目前少有针对国产TDF用于母婴阻断的疗效研究。本研究通过对2017年11月至2019年6月在广西医科大学第一附属医院就诊的HBV感染孕妇的临床资料进行分析，旨在对比国产TDF与LdT在妊娠期妇女中的HBV母婴阻断疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年11月至2019年6月在广西医科大学第一附属医院就诊的127例孕妇，分为预防性抗病毒组与治疗性抗病毒组，组内分为TDF观察组和LdT对照组。纳入标准：（1）诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年更新版）［11］临床诊断标准；（2）预防性抗病毒组：妊娠中晚期血清HBV DNA水平＞106IU/mL，丙氨酸氨基转移酶（alanine amino transferase，ALT）正常者；治疗性抗病毒组：妊娠期间乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（hepatitis B virus Deoxidation Nucleic Acid，HBV DNA）可测并且ALT持续或反复异常者（其中HBeAg阳性者，HBV DNA＞105IU/mL；HBeAg阴性者：HBV DNA＞104IU/mL）；（3）对该研究过程、方法了解并签署知情同意书。排除标准：（1）合并其他病毒感染，如甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、梅毒螺旋体、疱疹病毒等；（2）既往曾应用干扰素或其他核苷类似物治疗；（3）中断抗病毒治疗者；（4）肝硬化、肝癌、肝衰竭患者。本研究符合人体试验伦理学标准，已获医院伦理委员会批准（编号：伦审2019（KY-E-113）号）。

1.2 方法 以孕妇及家属自愿为原则，根据用药方案分为观察组与对照组。观察组给予口服富马酸替诺福韦二吡呋酯片（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20173303）300 mg每日1次，对照组给予口服LdT片（北京诺华制药有限公司，国药准字H20070028）0.6 g，每日1次。预防性抗病毒孕妇在第22～28孕周开始服药，治疗性抗病毒孕妇在第8～35孕周开始服药。观察组及对照组均分别在抗病毒治疗4周时、分娩前检测孕妇的HBV DNA（采用荧光定量聚合酶链式反应法检测）、HBeAg与HBeAb（采用酶联免疫吸附试验检测）、ALT（采用日立7600型全自动生化分析仪检测）等指标。

1.3 观察指标 以HBV DNA＜5.0×102IU/mL作为HBV DNA转阴；以HBeAg＜0.50 IU/mL作为HBeAg转阴；以HBeAg转阴并且HBeAg转阳（HBeAb＞0.20 PEIu/mL）作为HBeAg血清学转换；ALT正常值范围为7～45 U/L，当测量值小于45 U/L即为复常。以肌酐＞ 84 μmol/L、血清磷＜0.900 mmol/L、血清钙＜2.080 mmol/L、肌酸激酶＞140 U/L作为出现药物不良反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件进行分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，采用独立t检验进行组间比较。计数资料采用率（%）表示，采用Pearson χ2、Fisher确切概率法进行检验。以P＜0.05作为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及基线治疗 启动抗病毒治疗前TDF、LdT药物组的孕妇基线血清HBV DNA差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表1、2）。

表1 预防性应用TDF、LdT抗病毒治疗的妊娠期妇女的基线资料Tab.1 Baseline data of pregnant women on prophylactic TDF and LdT antiviral therapy ±s

表1 预防性应用TDF、LdT抗病毒治疗的妊娠期妇女的基线资料Tab.1 Baseline data of pregnant women on prophylactic TDF and LdT antiviral therapy ±s

TDF LdT t值P值例数37 28年龄（岁）30.16±4.02 30.11±3.80 0.056 0.956开始服药孕周（周）24.76±1.38 25.07±1.46-0.886 0.379服药至分娩的时长（周）12.55±2.03 12.29±2.13 0.514 0.609 HBV DNA（lg IU/mL）7.27±0.65 7.18±0.72 0.536 0.594 ALT水平（U/L）21.35±10.03 24.89±13.14-1.233 0.222

表2 治疗性应用TDF、LdT抗病毒治疗的妊娠期妇女的基线资料Tab.2 Baseline data of pregnant women on prophylactic TDF and LdT antiviral therapy ±s

表2 治疗性应用TDF、LdT抗病毒治疗的妊娠期妇女的基线资料Tab.2 Baseline data of pregnant women on prophylactic TDF and LdT antiviral therapy ±s

TDF LdT t值P值例数39 23年龄（岁）31.59±4.08 29.30±5.22 1.918 0.060开始服药孕周（周）21.85±7.70 17.22±6.77 2.387 0.020服药至分娩的时长（周）17.42±7.91 21.37±6.97-1.983 0.052 HBV DNA（lg IU/mL）6.62±1.07 6.91±1.00-1.087 0.281 ALT水平（U/L）178.85±143.48 194.74±103.18-0.464 0.644

2.2 抗病毒治疗后孕妇的血清HBV DNA情况TDF、LdT抗病毒治疗至分娩前，大部分妊娠期妇女的血清HBV DNA水平可降至105IU/mL以下，TDF组70/76例（92.11%），LdT组47/51例（92.16%），差异无统计学意义（P＞0.05）。

TDF预防性、治疗性抗病毒4周时及分娩前孕妇的血清HBV DNA较基线下降幅度、HBV DNA转阴率与LdT组相当（P＞0.05，表3、表4）。

2.3 HBeAg转阴及血清学转换情况 TDF、LdT预防性抗病毒治疗4周时，孕妇的HBeAg转阴率及发生血清学转换率均为0%；预防性抗病毒治疗至分娩前，TDF组出现2例（5.41%）孕妇的HBeAg转阴并发生血清学转换，LdT组孕妇的HBeAg未见转阴。

表3 妊娠期妇女预防性应用TDF、LdT抗病毒治疗后病毒学应答情况Tab.3 Virological response of pregnant women after prophylactic application of TDF and LdT antiviral therapy ±s

表3 妊娠期妇女预防性应用TDF、LdT抗病毒治疗后病毒学应答情况Tab.3 Virological response of pregnant women after prophylactic application of TDF and LdT antiviral therapy ±s

抗病毒治疗4周 分娩前例数TDF组LdT组t值/χ2 P值37 28 HBV DNA转阴率［例（%）］0（0）0（0）--HBV DNA较基线下降幅度（lg IU/mL）2.78±0.95 2.68±0.94 0.444 0.659 HBV DNA转阴率［例（%）］4（10.81）4（14.29）0.002 0.967 HBV DNA较基线下降幅度（lg IU/mL）4.05±1.00 4.21±1.13-0.604 0.548

表4 妊娠期妇女治疗应用TDF、LdT抗病毒治疗后病毒学应答情况Tab.4 Virological response of pregnant women after treatment with TDF and LdT antiviral therapy ±s

表4 妊娠期妇女治疗应用TDF、LdT抗病毒治疗后病毒学应答情况Tab.4 Virological response of pregnant women after treatment with TDF and LdT antiviral therapy ±s

抗病毒治疗4周 分娩前例数TDF组LdT组t值/χ2 P值39 23 HBV DNA转阴率［例（%）］1（3.45%）0（0）5.991 0.629 HBV DNA较基线下降幅度（lg IU/mL）3.28±1.00 3.10±1.07 0.620 0.538 HBV DNA转阴率［例（%）］23（58.97%）10（43.48%）1.395 0.237 HBV DNA较基线下降幅度（lg IU/mL）4.23±1.09 4.70±0.97-1.689 0.096

抗病毒治疗至分娩前，TDF预防性抗病毒组、治疗性抗病毒组孕妇的HBeAg转阴率、HBeAg血清学转换率与LdT预防性抗病毒组、治疗性抗病毒组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

2.4 ALT复常情况 TDF、LdT抗病毒治疗后，大部分妊娠合并CHB的患者可在分娩前达到ALT复常（TDF：79.49%vs.LdT：86.96%，P＞0.05）。见表6。

表5 TDF、LdT治疗性抗病毒后妊娠期妇女的HBeAg情况Tab.5 The HBeAg condition of pregnant women after TDF and LdT therapeutic antiviral treatment 例（%）

表6 妊娠期妇女治疗应用TDF、LdT抗病毒治疗后ALT复常率情况Tab.6 ALT normalization rate after treatment of pregnant women with TDF and LdT antiviral therapy 例（%）

2.5 妊娠期间抗病毒治疗的安全性 127例孕妇应用TDF、LdT抗病毒治疗至分娩前，孕妇的血肌酐、血磷、血钙、血肌酸激酶均在正常范围内，均未出现不良事件。

3 讨论

HBV感染多呈慢性化，可发展为肝硬化、肝癌、肝衰竭等，严重威胁着人类的健康，母婴传播是导致HBV慢性感染的主要原因之一，全球约1/3的HBV感染源自于母婴垂直传播［12-14］。相关统计数据显示，我育龄期妇女HBsAg流行率约6.2%［15］，新生儿接受乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白后，母婴传播发生率为6%，其中HBeAg阳性高病毒载量孕妇所生婴儿HBsAg阳性率高达11%［2］。中国二胎政策开放后，妊娠妇女的人数明显增加，HBV母婴阻断显得尤为重要。乙型肝炎母婴阻断临床管理流程［16］推荐高病毒载量的妊娠中晚期孕妇应用TDF、LdT预防母婴传播。对于血清HBV DNA载量＞2×106IU/mL的免疫耐受期妊娠妇女，在充分的知情同意后，可在第24～28孕周时开始TDF预防性抗病毒，产后12周停药；对于免疫清除期妊娠妇女应在知情同意后应尽早启动TDF抗病毒，用药疗程同慢性乙型病毒性肝炎患者［2，17］。

本研究发现妊娠期应用TDF、LdT抗病毒治疗均可明显降低孕妇的血清HBV DNA，抗病毒治疗4周时血清HBV DNA水平下降显著，但大部分孕妇在分娩前的血清仍可检测出HBV DNA。国外学者研究［5，18-20］表明，妊娠期应用 TDF、LdT抗病毒治疗可以有效抑制乙肝病毒复制，但分娩前大多数孕妇的血清HBV DNA仍阳性，尤其是免疫耐受期的孕妇，本研究结果与国外学者的研究结果大致相同，说明产前孕妇血清HBV DNA处于低载量时HBV母婴传播几率小。

国内外文献［6，21-22］指出，HBV的宫内感染发生率与妊娠期间的HBV DNA水平呈正相关关系，当妊娠中晚期孕妇HBV DNA水平低于2×105IU/mL时，孕妇所生婴儿HBV感染率为0。本研究中92.11%的妊娠期妇女经TDF治疗后，分娩前血清HBV DNA可降至低于105IU/mL，应可降低HBV的母婴传播发生率。有报道指出应用TDF进行母婴阻断妊娠期妇女在停药3个月后出现HBV DNA反弹，少部分人出现ALT升高［18，23］。本研究中免疫耐受期妊娠妇女应用TDF、LdT抗病毒治疗4周时，其血清HBV DNA可较基线水平分别下降（2.78±0.95）、（2.68±0.94）lg IU/mL，据此可推断血清HBV DNA基线水平低于108IU/mL的孕妇抗病毒治疗4周时，其乙肝病毒载量可降至低于105IU/mL，可减少HBV母婴垂直传播事件发生。CYNTHUJA等［24］研究表明当母体病毒载量≥6 log10 IU/mL，在孕32周时开始抗病毒治疗，几乎完全阻断母婴传播。因此，HBV DNA低于108IU/mL的免疫耐受期孕妇也可考虑在孕32周左右开始启动预防性抗病毒治疗，相关文献指出替比夫定容易产生耐药性［25］，未见TDF耐药病例报道，故而抗病毒药物建议选择TDF，减少药物对孕妇及胎儿的影响。

本研究对127例HBV感染孕妇进行分组治疗比较，发现TDF、替比夫定对HBV感染孕妇妊娠期的抗病毒治疗效果、安全性均良好，对于ALT正常、HBV DNA低于108IU/mL的HBV感染孕妇也可考虑在孕32周左右开始启动预防性抗病毒治疗，应可有效预防HBV母婴传播。

由于研究的样本量偏少，随访时间较短，未观察到新生儿出生后7、12月龄的HBsAg情况，也未对国产TDF与进口TDF药物的疗效进行对比，本研究存在一定的局限性，有待进行扩大样本深入研究。