真实世界中玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物在新生血管性眼病中的应用疗效

曾婧 刘笑 刘志平 沙翔垠

广州医科大学附属第二医院眼科（广州510260）

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是新生血管形成的重要启动因子，是促进新生血管性眼病发生发展的主要因素。新生血管是多种眼病的共同病理改变及临床表现，随着抗VEGF药物越来越多地应用到这类眼病的治疗中，抗VEGF治疗的受治群体从最初的只有湿性年龄相关性黄斑变性（wet age-related macular degeneration，wAMD）患者到现在的病种多样化，更多的患者得到受益，新生血管性眼病也有了更丰富的治疗策略。众所周知，大量国内外随机对照试验［1-6］已经证实抗VEGF药物对新生血管性眼病治疗的有效性及安全性。但在真实世界下，抗VEGF药物的应用和疗效受到多方面的影响［7-9］，为了了解抗VEGF药物在临床上的实际应用情况，笔者将2016年10月至2018年6月在我院接受抗VEGF药物治疗的疾病谱和治疗情况进行了回顾分析，旨在分析抗VEGF药物在眼底疾病中应用的实际情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性调查2016年10月至2018年6月于广州医科大学附属第二医院住院行单纯玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗的病例。排除标准：既往因新生血管和（或）黄斑水肿已接受过抗VEGF或激光治疗的患者，以及治疗、随访资料不全的患者。所有病例以末次就诊检查数据为治疗后指标，后续联合激光和（或）手术治疗的患者仅纳入联合治疗前的数据。所有患者均签署知情同意书，并获得医院医学伦理委员会的同意。

1.2 方法 每个病例的诊断系由治疗前眼底表现、眼底荧光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）和光学相干断层扫描（optical coherent tomography，OCT）结果综合分析后确定，FFA检查无法确认时行吲哚菁绿血管造影进一步诊断；玻璃体积血严重者，根据后续治疗中所行玻璃体切割术中所见或术后FFA结果追加诊断。每例患眼每次行抗VEGF治疗均记录治疗前和治疗后1天、治疗后1周的最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）、眼压、眼底情况、OCT及 FFA 检查。所有纳入的病例中所涉及抗VEGF药物为雷珠单抗（Ranibizumab，瑞士诺华）或康柏西普（Conbercept，成都康弘）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件对数据进行统计学分析。计量资料的统计描述以均数±标准差表示，最佳矫正视力均为小数视力进行LogMAR换算，采用配对t检验比较治疗前后LogMAR视力，组间对比计量资料采用单因素方差分析，计数资料间比较采用χ2检验和秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 纳入本研究中的病例共227例（313眼），其中男123例165眼，女104例148眼。313眼中右眼71例，左眼70例，双眼86例。总体年龄21～93岁，平均（63.3±12.3）岁。

2.2 病因分布情况 227例患者中，糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）共93例，是抗VEGF治疗的首位病因，其次为wAMD 45例，再次为视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）39例、息肉样脉络膜血管病变（polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）26例，四者之和占总数的89.4%。诊断为病理性近视伴发脉络膜新生血管（myopic choroidal neovascularization，PM-CNV）、特发性脉络膜新生血管（idopathic choroidal neovascularization，ICNV）和新生血管性青光眼（neovascular glaucoma，NVG）的患者数量较少，分别为13例、4例和4例。本研究将DR与RVO导致的NVG患者均归入了相应的原发病种中，其中2例3眼纳入DR组，3例3眼纳入RVO组。故NVG组中仅余4例4眼，分别为角膜移植术后继发NVG1例1眼，反复全葡萄膜炎继发NVG1例1眼，不明原因的NVG2例2眼。另有3例3眼归为其他组，分别为类糖尿病视网膜病变1例1眼，后段玻璃体切割+黄斑前膜剥除术后持续性黄斑水肿1例1眼，Coats病伴发视网膜新生血管1例1眼。

DR组双眼注药率最高，为75.3%，其次为wAMD（28.9%）和PCV（11.5%）组，其余各组均为单眼注药。总体227例患者中，105例合并高血压病，111例合并糖尿病，同时合并两病者59例。在年龄、单双眼治疗情况以及是否合并高血压或糖尿病上，各病种中分布差异有统计学意义（均P＜0.05）；而在性别分布上，各病种占比差异无统计学意义（P=0.313，表1）。

2.3 各病种接受抗VEGF治疗情况 本组治疗病例中52.7%患眼（127例165眼）初始治疗使用了雷珠单抗，47.3%的患眼（103例148眼）使用了康柏西普，其中共有21眼于后续治疗中更换了治疗药物。在治疗方案的选择上，共有22.0%的患眼（57例69眼）实施了3+PRN方案，而78.0%的患眼（170例244眼）实施了1+PRN方案。各病种间药物选择及方案选择上差异有统计学意义（均P＜0.001，表2）。

表1 接受抗VEGF治疗患者病因分布情况Tab.1 The distribution of diseases in patients received anti-VEGF therapy 例

表2 不同病因患者接受抗VEGF治疗的药物选择及治疗方案比较Tab.2 Comparisons of medicine selections and therapeutic strategies among patients with different diseases 例

初始雷珠单抗治疗的165只患眼中，实施3+PRN方案的有38眼，实施1+PRN方案的有127眼；初始康柏西普治疗的148只患眼中，实施3+PRN方案的有31眼，实施1+PRN方案的有117眼，使用不同药物患者在方案选择上差异无统计学意义（χ2=0.197，P=0.657，表3）。

截至2018年6月，所有患者共计接受抗VEGF治疗次数为544次，平均（1.8±1.0）次/眼。各组中以PCV和PM-CNV组平均注药次数最多，分别为（2.5±1.3）次/眼和（2.5± 1.6）次/眼，其次为wAMD组（2.2±0.9）次/眼。平均注药次数在各疾病组间差异有统计学意义（P＜0.001，表4）。

2.4 治疗预后 本研究中总体基线BCVA（Log-Mar）为1.12±0.84，治疗后BCVA为（0.92±0.76），差异有统计学意义（t=7.230，P＜0.001），提示总体中大部分患眼行抗VEGF治疗后视力改善。不同疾病组间的基线及治疗后BCVA差异有统计学意义（P＜0.05）。其中ICNV患者基线和治疗后视力在各组中最好，分别为（0.71±0.41）和（0.55±0.47）；NVG患者基线和治疗后视力均为最差，分别为（3.05±0.30）和（3.20±0.35）。诊断为DR、wAMD、RVO、PM-CNV的患者术后视力较术前显著提高（P＜ 0.001、0.002、0.007、0.06）；PCV、ICNV患者治疗后视力平均较术前有提升趋势，但差异无统计学意义（P=0.587、0.182）；唯有NVG患者治疗后短期内视力较术前下降（表4、图1）。

表3 注射雷珠单抗和康柏西普的患者治疗方案选择的差异Tab.3 Selective difference of treatment strategy between Ranibizumab and Conbercept groups 例

表4 不同病种患者基线视力、末次治疗后视力、平均注射次数的比较Tab.4 Comparisons of baseline BCVA，BCVA of final visit，mean injection times among different diagnosis groups

图1 各病因治疗前后最佳矫正视力（LogMAR）变化的比较Fig.1 Best corrected visual acuity（LogMAR）at baseline and final visit in different diseases

按治疗方案分组，3+PRN组69眼，平均基线BCVA为（0.95±0.59），治疗后为（0.83±0.60）；1+PRN组244眼，平均基线BCVA为（1.17±0.89），治疗后为（0.95±0.80）。两组患眼治疗后视力均较基线显著提高（P＜0.05）。按不同用药分组，雷珠单抗组152眼，平均基线BCVA为（1.18±0.84），治疗后为（1.02±0.80）；康柏西普组140眼，平均基线BCVA为（1.05±0.83），治疗后为（0.80±0.70）；治疗过程中更换了药物的21只患眼，平均基线BCVA为（1.18±0.87），治疗后为（1.04±0.79）。雷珠单抗和康柏西普两组患眼治疗后视力均较基线显著提高（P＜0.05），换药组平均治疗后视力较基线提高，但差异无统计学意义（P=0.160）。

3 讨论

3.1 病因分布及一般情况 在本组患者中，DR、wAMD、RVO和PCV是导致患者行抗VEGF治疗的主要原因，其中DR 93例（41.0%），wAMD 46例（20.2%），RVO 39例（17.2%）排在前三位，与徐建锋等［10］的报道基本一致。wAMD与PCV同属于广义的新生血管性AMD，传统观念认为两者本属同一疾病的不同亚型，但基于两种亚型的不同临床特点及其可能对观察指标的影响，近年来越来越多的研究趋向于将二者视为单独疾病进行分析［10-12］。本组患者中，PCV占新生血管性AMD的36.6%，符合亚洲人PCV发病率高的特点，与我国同类研究的22.3%～33.5%［13］相似，亦与同是亚洲人群的日本报道23.0%～54.7%［14］一致。

各病种在年龄分布上差异有统计学意义，DR患者主要集中在51～60岁和61～70岁年龄段，分别占DR总人数的32.3%和43.0%；同时有15例（16.1%）DR患者年龄不足50岁，一定程度上印证了世界范围内糖尿病人群以及并发DR患者年轻化的趋势，提示了糖尿病及DR早期发现与治疗的重要性。wAMD好发于老年人，发病率随年龄增长而升高，本组wAMD患者中1/4年龄大于80岁，占总研究人群中80岁以上患者的60%，而PCV的年龄分布与wAMD相比则相对较小，不仅有部分患者发病年龄不足50岁，且80岁以上患者所占比例相对wAMD明显减少，与刘冉等［15］的研究结果一致。RVO和PM-CNV均好发于50岁以上的老年人，可能与血液流变学改变和血管功能退化有关；ICNV因其疾病的特殊性，患者均为50岁以下的中青年。NVG组的患者，因排除了DR、RVO为原发病者，以至于人数过少，年龄分布无明显趋势。

本组患者中合并高血压者103例，主要分布于DR、RVO、wAMD 3组之中，各疾病组间高血压分布差异有统计学意义（χ2=26.4，P＜0.001）。高血压可引起全身包括眼部血管的动脉硬化，并随年龄增长而逐渐加重，从而加速视网膜脉络膜血管内皮的变性及破坏。研究显示高血压与RVO、wAMD、PCV等多种眼底疾病相关［16］。患糖尿病的人群主要集中在DR组中，占患糖尿病总人数的84.5%，除ICNV和NVG两组中无人合并糖尿病外，余各组中人数均不足8例，未提示显著的临床意义，仍需扩大样本量观察以进一步探讨糖尿病与DR以外的新生血管性眼底疾病的潜在联系。

各组疾病中DR的双眼注药率最高，75.3%的DR患者双眼均接受了抗VEGF治疗，其比例远远大于其他疾病，这与DR累及双眼且双眼病变程度相近的特点相符。其次是wAMD，有28.3%的患者双眼均需抗VEGF治疗，但由于部分患者就诊时对侧眼疾病处于稳定期或瘢痕期，未行抗VEGF治疗，故本组患者中wAMD实际双眼患病率大于28.3%。PCV患者中双眼患病且接受抗VEGF治疗者占11.5%，较wAMD组低，此趋势未在其他同类研究中发现，可能与本研究样本量偏小有关。有研究报道病理性近视眼底病变虽然多数呈双眼发病，但双眼同时合并CNV的病例则相对较少，约23%；本组患者中有2例诊断为双眼PM-CNV，双眼发病率为15.4%，但这2例对侧眼CNV病灶均处于瘢痕期/萎缩期，暂不需抗VEGF治疗，因此PM-CNV中无一例接受双眼注射。

3.2 各病种接受抗VEGF治疗的情况及预后 本研究所涉及的抗VEGF药物是雷珠单抗和康柏西普，两者使用的总体占比大致相同。除DR组中康柏西普使用较多外，余各组均以雷珠单抗为多，其原因可能与雷珠单抗系进口药物、且更早进入临床有关。但其早期售价较高，加之患者病情轻重、病程长短、后续是否联合激光、手术等情况不同，以及患者家庭经济条件、对治疗的心理期望值上的差异都可影响对药物的选择。本组病例中，选择雷珠单抗的病例平均基线视力低于康柏西普组，但因各疾病组间基线视力差异有统计学意义、在药物选择上比例不同，且此趋势未在其他同类研究中发现，故基线视力是否影响患者的药物选择，尚需扩大样本量后进一步分析验证。总体中有21只患眼在治疗过程中更换了药物，但换药原因除了疗效以外还受到其他因素影响（药物短缺），故未行进一步比较分析。治疗方案以1+PRN在临床的使用更为广泛，占总治疗眼的78.0%，与国内同类型研究的67.9%［10］基本一致。1+PRN和3+PRN两种治疗方案均可显著提高患眼视力（P＜0.05），但1+PRN组视力提升幅度更大，可能与两组患眼数量相差较大及病种组成差异有关。

各病种之间基线视力差异有统计学意义（P＜0.001），NVG患者视力普遍最差，NLP到指数不等，伴随不同程度的眼压升高；ICNV患者眼部无伴随其他病变，平均基线视力相对最好。抗VEGF治疗后总体平均视力较基线显著提高（t=7.186，P＜0.001），与徐建锋等［10］的临床资料总体结论一致，但其只对研究总体的治疗前后视力进行初步比较，并未就不同疾病视力恢复情况做横向深入探究。本研究进一步在不同病种之间进行比较，发现PCV组患者术后视力提高不如wAMD组显著，可能与部分PCV病例伴大量玻璃体积血、且玻璃体切割术后视力未纳入本研究有关，另有部分患者虽尚未出现大量玻璃体积血，但已发生后极部累及黄斑的大面积出血性视网膜脱离，该类患者抗VEGF治疗后视力提高多不明显。NVG组患者眼内病变严重，眼压显著升高，角膜水肿，其中2例伴大量玻璃体积血，抗VEGF治疗后短期内不能明显缓解高眼压及角膜水肿，故抗VEGF治疗后视力并无明显改变，均于1周内行青光眼滤过手术。

本研究中患眼平均注药次数为1.8次，与国内同类研究1.8次［10］相同。wAMD患眼平均注药次数为2.2次，高于总体平均水平，但次数明显少于国外报道的首年治疗平均4.9 ～ 6次注射［7，17］，可见我国真实世界下抗VEGF药物注射次数远低于欧美国家。在我国，抗VEGF治疗受患者、医生、药物等多方面因素影响，临床医师在用药上需权衡更多的因素以综合为患者考虑，以从中争取对患者病情最大的获益。抗VEGF药物自2017年10月进入医保，为医保的wAMD患者降低了治疗成本，使更多的患者可以接受治疗，但医保报销仍需符合一定条件，且通过本研究结果可知，临床上抗VEGF治疗的受治群体中，人数最多的是DR患者，其次才是wAMD。本研究一定程度上反映了真实世界下抗VEGF治疗在国内开展的现状，但局限于回顾的时间段较短，样本量偏小，以致部分病种病例数较少，影响统计分析结果。

本组病例随访过程中未出现严重不良反应，除NVG患眼外，有2例2眼于注射次日出现一过性眼压升高（最高眼压＜25 mmHg），眼压升高持续不超过24小时，未使用局部降眼压药物治疗；5例8眼注射后出现局部结膜下出血，2例2眼出现急性细菌性结膜炎，余病例均未出现全身及局部并发症。

综上所述，目前接受抗VEGF治疗的疾病谱已与抗VEGF药物刚面世时发生了翻天覆地的改变，DR、wAMD、RVO和PCV是真实世界下患者接受抗VEGF治疗的常见病因，不同病因的患者治疗前、治疗后视力，注药次数以及用药方案都存在差异。需要更大样本量、观察更全面、随访时间更长的研究，以更好地反应现实、指导临床。