基于冠状动脉CT血管成像组学特征建模评估心肌缺血的可行性研究

薛秋苍,徐 怡,葛颖倩,许智惠,朱晓梅,祝因苏,施海彬

0 引 言

冠状动脉CT血管成像(Coronary CT angiography, CCTA)已被公认为准确评估冠状动脉解剖狭窄率的无创性检查方法[1]，但解剖狭窄程度和心肌缺血之间并不完全对应[2]。对于稳定性冠心病患者而言，心肌缺血的评估对疾病的危险分层、预后判断及治疗方案具有重要价值[3]。目前，临床上评估心肌缺血的方法有多种。单光子发射计算机断层扫描(single-photon emission computed tomography，SPECT)是较为传统的方法。血流储备分数(fractional flow reserve, FFR)逐渐被认为是评价冠状动脉生理功能的“金标准”[4-5]，但其为有创性检查且价格昂贵。CT/MR心肌负荷灌注是日益新兴的方法[6-9]，但较高的设备和技术要求限制了其临床应用。

影像组学通过定量分析图像的像素分布特点及灰阶强度的参数，能获得肉眼不可见的组织学及结构等信息[10-11]。基于定量的影像组学特征可以对肿瘤的良恶性进行鉴别,但影像组学在心血管系统中应用较少。本研究旨在探讨基于CCTA心肌组学特征建模评估心肌缺血的可行性。

2 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2011年3月至2015年12月于南京医科大学第一附属医院放射科89例行CCTA的患者临床资料。男 62例，女27例，年龄41～85岁，平均年龄(63.7±12.3)岁。纳入标准：①临床因疑诊冠心病而行CCTA；②接受心肌核素显像(负荷+静息)；③2种检查间隔时间<3个月。排除标准：①图像质量不符合影像组学分析要求；②PCI/CABG术后；③梗死的心肌节段(即静息SPECT存在放射性稀疏的心肌节段)。

1.2冠状动脉CTA扫描采用Siemens公司双源CT机器(Somatom Definition, Siemens公司,德国)。所有患者检查前5 min舌下含服硝酸甘油。经肘静脉注射对比剂碘普罗胺(370 mgI/mL，Ultravist，Bayer Schering Pharma，BerlinGermany)，根据体重、心率和管电压个体化计算对比剂用量及注射速度(3.0～5.0 mL/s)，采用Bolus tracking触发扫描。扫描主要参数：管电压120/100 kV,自动管电流，探测器准直为 32×0.6 mm，Pitch为0.2～0.43(根据患者心率自动调节)。重建参数：层厚为0.75 mm，卷积核采用B30f。

1.3核素心肌显像(MPI)所有患者均使用两日法行核素心肌显像。负荷MPI采用腺苷药物负荷，经肘静脉持续静脉泵注入，用药剂量为140 μg/kg, 3 min 后静脉注射99Tcm-MIBI 740MBq , 60 min后行门控图像采集，所用仪器为 Siemens E.CAM + 双探头SPECT , 以心电图 R 波作为门控采集触发信号。所有门控采集的图像采用滤波反投影法重建 , 得到短轴、水平长轴和垂直长轴断层图像。隔日行静息MPI，在静息状态下经肘静脉注射99mTc-甲氧基异丁基异腈(MIBI)925MBq,90 min后行心电图门控图像采集 , 图像采集及处理方法同负荷显像。

1.4心肌缺血判断标准将心肌按照17-AHA进行节段划分，根据心肌血流量对每一节段进行评分。将缺血节段与非缺血节段按照3∶1比例随机分为训练组(构建心肌缺血模型)及验证组(测试模型)。灌注评分采用5分法(0-4)，0分：放射性分布正常；1分：放射性分布轻度稀疏；2分：放射性分布中度稀疏；3分：放射性分布重度稀疏；4分：放射性分布缺损。在牛眼图上显示17个心肌节段负荷/静息状态下心肌放射性分布积分，当负荷和静息积分之差≥1时判断该节段心肌缺血。节段划分及灌注评分依赖Cedars-Sinai定量门控SPECT(quantitative gated SPECT，QGS)。

1.5CT影像组学分析选取图像质量较好的期相，在Cardiac Function Analysis(西门子非商用，德国)软件中根据心肌17-AHA节段自动分割心肌，并保存为蒙片，导入Radiomics软件(西门子非商用，德国)，软件于每个节段自动提取影像组学特征，所提取的影像组学特征包括：①灰度直方图：峰度、偏度、均值、方差、百分位数(10%、25%、50%、75%、90%)；②灰度共生矩阵：对比度、角二阶距、相关、熵、熵和；③灰度游程长度矩阵：长游程增强、短游程增强、分数游程、游程长度的不均匀性度量；④小波变换特征。其中共提取形状特征17个，一阶特征324个，纹理特征1350个。

1.6统计学分析采用 R 软件进行统计学分析。通过十倍交叉验证和Lasso-logistic回归模型筛选基于冠状动脉CTA图像提取的心肌影像组学特征。采用多因素Logistic回归对筛选出的有统计学意义的参数进一步分析并建模，绘制ROC曲线并计算混淆矩阵以评估各参数及Logistic回归模型对心肌缺血的诊断能力。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基本临床资料入组患者中高血压者50例(56.18%),糖尿病者16例(17.98%)，吸烟者26例(29.21%)，冠心病家族史者6例(6.74%)。经冠状动脉CTA评估后，具有至少一支血管狭窄率>70%者25例(28.09%)，其中前降支狭窄率>70%者18例(20.22%)。

2.2心肌分割和影像组学特征选择共计525个心肌节段进行影像组学分析，包括151个缺血节段及374个非缺血节段。其中训练组、验证组分别394、131个节段。共提取特征1691个，在LASSO模型中采用十倍交叉验证法。见图1。结果显示对于训练集，每次训练取出一小部分作为验证集，交叉训练集与交叉验证集比例为9∶1。通过10倍交叉验证调整惩罚参数，最终挑选出与缺血相关的具有非零系数的特征13个。

2.3多因素Logistic回归分析结果及预测模型以心肌节段是否缺血为因变量，采用多因素Logistic回归筛选自变量，最终选入回归模型的自变量有13个。见表1。ROC曲线结果显示基于CCTA心肌组学特征建模在训练组中评估心肌缺血的ROC下面积(AUC)为0.81，敏感度为73.9%，特异度为73.0%，准确性为73.4%。在验证组中的AUC为0.75，敏感度为67.7%，特异度为78.3%，准确性为71.9%。见表2。

a：利用10折交叉验证选择最优的LASSO-Cox模型参数;b:Lasso模型中的特征系数收敛图图1 Lasso-logistic回归模型对影像组学特征进行筛选Figure 1 Data dimension reduction and feature selection using LASSO regression

表1 缺血心肌系数非零的影像组学特征Table 1 Radiomic features of ischemic myocardiumwithnonzero coefficients

表2 CCTA患者评估心肌缺血的ROC曲线分析结果Table 2 The performance ofprimary dataset and validation datasetfor detectionof myocardial ischemia

3 讨 论

本研究以SPECT为标准，初步通过分析CCTA图像缺血心肌与非缺血心肌的组学特征，利用提取出的有意义特征建立评估心肌缺血的模型。结果显示在训练组中该模型具有相对较好的敏感性、特异性和准确性，ROC下面积为0.81，在验证组中模型的准确性有一定程度下降。表明基于CCTA组学参数建模评估心肌缺血有一定的可行性。

CCTA判读心肌多根据运动性、心肌的厚度改变及密度是否减低作为依据，再结合冠状动脉解剖狭窄率进行综合评估。由于肉眼的限制，仅能分辨出部分梗死心肌，且冠状动脉解剖狭窄与心肌缺血之间的不匹配使得CCTA难以评估狭窄部位是否存在特异性的心肌缺血[12]。大量研究表明，冠状动脉中重度狭窄长期存在的情况下，心肌供氧和需氧之间失去平衡，心肌细胞通过增加无氧酵解维持能量供应，继而心肌微血管功能障碍，引发心肌细胞减少、细胞外间隙纤维增生、心肌细胞收缩功能下降[13-15]。这些病理生理改变的存在，为基于CCTA图像的影像组学分析提供了可能性。

影像组学是通过计算ROI的组学特征来定量反应其微观异质性程度，不仅能够规避观察者的主观解读缺陷，而且能够挖掘大量肉眼不能识别的信息。目前影像组学在肿瘤学中的应用较为广泛，但在心血管系统中应用较少，且多集中于对梗死心肌的研究[16-18]。Baessler等[17]以延迟强化为金标准，对120例亚急性、慢性心肌梗死患者及60例对照组的心脏MR电影图像进行影像组学分析，结果发现5个组学特征能在MR电影图像上区分瘢痕心肌和正常心肌。Mannil等[18]对27例急性心梗患者、30例慢性心梗患者及30例正常对照组的CT低剂量钙化积分图像进行影像组学分析，结果显示影像组学分析能够对放射科医生肉眼观察不到的梗死心肌做出诊断。与梗死心肌相比，缺血心肌更难用肉眼发现，有学者尝试以SPECT作为心肌缺血的金标准，在CCTA图像基础上通过影像组学的方法区分正常心肌与缺血心肌[19]，结果表明，在训练组中该方法的ROC下面积为0.74，在测试组中为0.72，这与本研究结果相似。本研究借助特定软件对CCTA组学特征进行提取，并建立了模型，在验证组中，评估心肌缺血获得了较好的诊断效能，但在验证组中，诊断敏感性和准确度均有所下降，可能与参数调整及样本量较小有关。

本研究从所有组学特征中，发现13个特征可较好的鉴别缺血与非缺血心肌。其中一阶统计量包括最大值、平均值和均方根，表明了缺血心肌的CT密度在强度值分布上整体要略低于非缺血心肌，这符合心肌缺血的病理生理改变。灰度游程矩阵(Gray Level Dependence Matrix，GLDM)可量化相邻体素之间的分布，邻域灰度差矩阵(Neighbouring Gray Tone Difference Matrix, NGTDM)可量化相邻体素之间灰度值的区别，结果表明，缺血心肌较非缺血心肌灰度更为复杂，分布更为散乱，提示缺血区域的心肌细胞排列及心肌灌注模式可能更为紊乱，细胞外间隙比例有所增加。

综上所述，本研究基于CCTA组学特征对鉴别正常心肌和缺血心肌进行了初步的尝试，并获得了比较满意的结果。这样，CCTA就有可能成为“一站式”评估冠状动脉解剖狭窄和心肌缺血的工具。然而本研究病例数较少，仍需积累更多病例并尝试更多的影像组学方法提高评估的敏感度和准确性。